Genetsko istraživanje UMass Amhersta pruža novi model za proučavanje bolesti povezanih s poremećajima cirkadijalnog ritma

Genetsko istraživanje UMass Amhersta pruža novi model za proučavanje bolesti povezanih s poremećajima cirkadijalnog ritma

Istraživanje genetskih mutacija koje utječu na cirkadijalne ritmove Sveučilišta Massachusetts Amherst nudi nove uvide u ciklus odmora i budnosti i daje novi model za proučavanje ljudskih bolesti i konačno razvoj medicinskih tretmana.

Poremećaji u tjelesnom unutarnjem satu - koji usklađuje vrijeme biokemijskih, fizioloških i bihevioralnih procesa - povezani su s nizom bolesti, uključujući rak, kardiovaskularne bolesti i osjetljivost na infekcije, kao i s povećanim rizikom od nesreća. Uobičajeni poremećaji cirkadijalnog ritma uključuju jet lag i smjenski rad, koji pogađaju otprilike 30 milijuna ljudi u Sjedinjenim Državama

Proučavamo dvije mutacije koje obje utječu na našu sposobnost da odgovorimo na promjene u ciklusu svjetlosti. Oboje ubrzavaju sat. Oni pokazuju koliko smo osjetljivi na poremećaje u rasporedu svjetlo-tama.”

Eric Bittman, neurobiolog, profesor emeritus biologije

Kod sisavaca, cirkadijalni ritmovi generirani su iznutra pomoću glavnog pacemakera u suprahijazmatskoj jezgri hipotalamusa u mozgu. Osim toga, svaka tjelesna stanica ima svoj cirkadijalni sat, koji koordinira glavni pejsmejker. U normalnom okruženju svjetlo:mrak i fluktuirajućem okruženju, cirkadijalni sat proizvodi cikluse od 24 sata. Međutim, pod stalnim uvjetima, kao što je pregled hrčaka u mraku, ritmovi proizvode cikluse čije je razdoblje duže ili kraće od 24 sata.

"Ovo nam otkriva da postoji unutarnji mehanizam koji stvara ritmičnost i da životinje koriste znakove iz okoline, od kojih je najjači ciklus svjetlo-tama, kako bi ga sinkronizirale na točno 24 sata." kaže Bittmann.

U prethodnim istraživanjima Bittman i njegov tim identificirali su recesivnu mutaciju koju nazivaju Duper kao defekt u cirkadijalnom regulatornom genu Cryptochrome 1 (CRY1) sirijskih hrčaka. Poboljšanjem nacrta genoma hrčka putem brzog mapiranja homozigotnosti, stvorili su moderan genetski istraživački model za proučavanje ljudskih bolesti.

U naknadnom radu nedavno objavljenom u Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), istraživački tim se fokusira na učinke dupera kod genetski modificiranih hrčaka. Znanstvenici identificiraju ranije neočekivane funkcije CRY1 u cirkadijalnom entrainmentu, tj. sinkronizaciji biološkog sata s vanjskim signalima, te kod bolesti srca.

"Duper ubrzava sat pod stalnim uvjetima, omogućujući mu pomicanje do 180 stupnjeva čak i uz kratki puls svjetlosti", objašnjava Bittman. "Sumnjamo da bi ovo moglo biti relevantno za razumijevanje učinaka jet laga i rada u smjenama."

E-knjiga o genetici i genomici

Kompilacija najboljih intervjua, članaka i vijesti iz prošle godine. Preuzmite kopiju danas

Tjelesni organi poništavaju svoje satove različitim brzinama nakon cirkadijalnog poremećaja. Vjeruje se da ovo vremensko odstupanje uzrokuje štetne zdravstvene učinke povezane s radom u smjenama. “Gotovo svi naši fiziološki procesi su ritmični”, kaže Bittman.

Istraživači su otkrili da je cirkadijalno ponovno uvlačenje ubrzano kod duper mutantnih hrčaka, bez obzira na ubrzanje sata. Kako bi saznali više o zdravstvenim posljedicama cirkadijurnog neusklađenosti, istraživači su ispitali učinke dupera i faznih pomaka na modelu srčane bolesti hrčka, za koju je poznato da se pogoršava faznim pomacima.

Simulirani jet lag u obliku osmosatnih faznih pomaka svaki drugi tjedan skratio je životni vijek kardiomiopatskih hrčaka. Međutim, skraćeni životni vijek je obrnut kod Duper hrčaka jer je mutacija ubrzala njihovu prilagodbu na promjenu ciklusa svjetlo-tama. Bittman kaže da otkrića imaju implikacije za precizno određivanje putova uključenih u ljudske biološke satove.

"Ljudima s jet lagom ili milijunima radnika koji rade u smjenama mogu proći dani, a ponekad i tjedni dok se tijelo - različiti organi - ne vrate u normalan vremenski odnos", kaže on. Mnogi od nas poremete svoje cirkadijalne sustave kada smo kasno noću izloženi svjetlu, poput gledanja u mobitele i zaslone računala. "Možda će trebati nekoliko tjedana da vaš mozak uspostavi pravi odnos s vašom jetrom i bubrezima", dodaje Bittman.

Istraživanja pokazuju da svi trebamo obratiti pozornost na to kako okoliš utječe na naše biološke satove. Bolnice moraju obratiti posebnu pozornost na raspored svjetla i tame u bolesničkim sobama. "Moramo obratiti pozornost na vremenski odnos između organa i između glavnog sata i mozga i kako on regulira sat u mozgu, kao i na perifernim organima, te biti osjetljivi na svijetlo-tamno okruženje." kaže Bittmann.

Osim toga, razumijevanje ritmova organa ključni je aspekt u odabiru vremena medicinskog tretmana. "Mnogi lijekovi koji se daju učinkovitiji su u jedno doba dana nego u drugo jer cirkadijalni sat regulira sve te metaboličke puteve na koje ti lijekovi zapravo ciljaju", kaže Bittman.

Istraživanja koja su u tijeku usredotočit će se na utvrđivanje temeljnih mehanizama bioloških satova i njihove uloge u bolestima.

Izvor:

Sveučilište Massachusetts, Amherst

Referenca:

Sisson, C. i sur. (2022.) Duper mutacija otkriva prethodno neočekivane funkcije kriptokroma 1 u cirkadijalnom prijenosu i srčanim bolestima. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2121883119.

.