La ricerca genetica dell'UMass Amherst fornisce un nuovo modello per lo studio delle malattie legate ai disturbi del ritmo circadiano

La ricerca genetica dell'UMass Amherst fornisce un nuovo modello per lo studio delle malattie legate ai disturbi del ritmo circadiano

La ricerca dell’Università del Massachusetts Amherst sulle mutazioni genetiche che influenzano i ritmi circadiani offre nuove informazioni sul ciclo riposo-veglia e fornisce un nuovo modello per lo studio delle malattie umane e, in definitiva, per lo sviluppo di trattamenti medici.

I disturbi dell’orologio interno del corpo – che coordina i tempi dei processi biochimici, fisiologici e comportamentali – sono stati collegati a una serie di malattie, tra cui il cancro, le malattie cardiovascolari e la suscettibilità alle infezioni, nonché un aumento del rischio di incidenti. I comuni disturbi del ritmo circadiano includono il jet lag e il lavoro a turni, che colpiscono circa 30 milioni di persone negli Stati Uniti

Stiamo studiando due mutazioni che influenzano entrambe la nostra capacità di rispondere ai cambiamenti nel ciclo della luce. Entrambi accelerano il tempo. Mostrano quanto siamo vulnerabili alle interruzioni del programma luce-buio”.

Eric Bittman, neurobiologo, professore emerito di biologia

Nei mammiferi, i ritmi circadiani sono generati internamente da un pacemaker principale nel nucleo soprachiasmatico dell'ipotalamo nel cervello. Inoltre, ogni cellula del corpo ha il proprio orologio circadiano, coordinato dal pacemaker principale. In condizioni normali di luce: buio e fluttuante, gli orologi circadiani producono cicli di 24 ore. Tuttavia, in condizioni costanti, come quando si esaminano i criceti al buio, i ritmi producono cicli il cui periodo è più lungo o più breve di 24 ore.

"Ciò che questo ci rivela è che esiste un meccanismo interno che crea ritmicità e che gli animali utilizzano segnali provenienti dall'ambiente, il più forte dei quali è il ciclo luce-buio, per sincronizzarlo esattamente su 24 ore." Dice Bittmann.

In una ricerca precedente, Bittman e il suo team hanno identificato una mutazione recessiva chiamata Duper come difetto nel gene regolatore circadiano Cryptochrome 1 (CRY1) dei criceti siriani. Migliorando il genoma del criceto attraverso una rapida mappatura dell'omozigosità, hanno creato un moderno modello di ricerca genetica per lo studio delle malattie umane.

In un documento di follow-up recentemente pubblicato negli Atti della National Academy of Sciences (PNAS), il gruppo di ricerca si concentra sugli effetti del duper nei criceti geneticamente modificati. Gli scienziati identificano funzioni precedentemente inaspettate di CRY1 nel trascinamento circadiano, cioè la sincronizzazione dell'orologio biologico con segnali esterni, e nelle malattie cardiache.

"Duper accelera l'orologio in condizioni costanti, consentendogli di spostarsi fino a 180 gradi anche con un breve impulso di luce", spiega Bittman. “Sospettiamo che ciò possa essere rilevante per comprendere gli effetti del jet lag e del lavoro a turni”.

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Gli organi del corpo ripristinano i loro orologi a velocità diverse a seguito di un'interruzione circadiana. Si ritiene che questo disallineamento temporale causi gli effetti negativi sulla salute associati al lavoro a turni. "Quasi tutti i nostri processi fisiologici sono ritmici", afferma Bittman.

I ricercatori hanno scoperto che il reinserimento circadiano è accelerato nei criceti duper mutanti, indipendentemente dall'accelerazione dell'orologio. Per saperne di più sulle conseguenze sulla salute del disallineamento circadiano, i ricercatori hanno esaminato gli effetti del duper e degli spostamenti di fase su un modello di criceto di malattia cardiaca, che è nota per essere esacerbata dagli spostamenti di fase.

Il jet lag simulato sotto forma di sfasamenti di otto ore ogni due settimane ha accorciato la durata della vita dei criceti cardiomiopatici. Tuttavia, la durata della vita ridotta è stata invertita nei criceti Duper perché la mutazione ha accelerato il loro adattamento allo spostamento dei cicli luce-buio. Bittman afferma che i risultati hanno implicazioni per individuare i percorsi coinvolti negli orologi biologici umani.

"Per le persone con jet lag o per i milioni di lavoratori a turni, possono volerci giorni e talvolta settimane prima che il corpo - i vari organi - ritorni alla loro normale relazione temporale", dice. Molti di noi interrompono il nostro sistema circadiano quando siamo esposti alla luce a tarda notte, ad esempio guardando i telefoni cellulari e gli schermi dei computer. "Potrebbero essere necessarie alcune settimane affinché il tuo cervello abbia il giusto rapporto con fegato e reni", aggiunge Bittman.

La ricerca suggerisce che tutti noi dobbiamo prestare attenzione a come l’ambiente influenza i nostri orologi biologici. Gli ospedali devono prestare particolare attenzione ai tempi di luce e buio nelle stanze dei pazienti. “Dobbiamo prestare attenzione alla relazione temporale tra gli organi e tra l’orologio principale e il cervello e a come regola l’orologio nel cervello e negli organi periferici ed essere sensibili all’ambiente luce-buio”. Dice Bittmann.

Inoltre, comprendere i ritmi degli organi è un aspetto cruciale nella tempistica delle cure mediche. "Molti farmaci somministrati sono più efficaci in un momento della giornata rispetto a un altro perché l'orologio circadiano regola tutte queste vie metaboliche che quei farmaci effettivamente prendono di mira", afferma Bittman.

La ricerca in corso si concentrerà sull'identificazione dei meccanismi alla base degli orologi biologici e sul loro ruolo nelle malattie.

Fonte:

Università del Massachusetts, Amherst

Riferimento:

Sisson, C., et al. (2022) La mutazione Duper rivela funzioni precedentemente inaspettate del criptocromo 1 nel trascinamento circadiano e nelle malattie cardiache. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2121883119.

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