UMass Amherst genetiniai tyrimai suteikia naują modelį ligoms, susijusioms su cirkadinio ritmo sutrikimais, tirti.

UMass Amherst genetiniai tyrimai suteikia naują modelį ligoms, susijusioms su cirkadinio ritmo sutrikimais, tirti.

Masačusetso universiteto Amherst tyrimai dėl genetinių mutacijų, turinčių įtakos cirkadiniam ritmui, suteikia naujų įžvalgų apie ramybės ir pabudimo ciklą ir suteikia naują modelį žmonių ligoms tirti ir galiausiai gydymo metodams kurti.

Kūno vidinio laikrodžio – kuris koordinuoja biocheminių, fiziologinių ir elgsenos procesų laiką – sutrikimai buvo siejami su daugybe ligų, įskaitant vėžį, širdies ir kraujagyslių ligas bei jautrumą infekcijoms, taip pat didesnę nelaimingų atsitikimų riziką. Įprasti cirkadinio ritmo sutrikimai apima reaktyvinį atsilikimą ir darbą pamainomis, nuo kurių Jungtinėse Valstijose kenčia maždaug 30 mln.

Mes tiriame dvi mutacijas, kurios turi įtakos mūsų gebėjimui reaguoti į šviesos ciklo pokyčius. Abu pagreitina laikrodį. Jie parodo, kokie esame pažeidžiami dėl šviesos ir tamsos tvarkaraščio trikdžių.

Ericas Bittmanas, neurobiologas, biologijos profesorius emeritas

Žinduolių cirkadinį ritmą viduje sukuria pagrindinis širdies stimuliatorius, esantis smegenų pagumburio suprachiazminiame branduolyje. Be to, kiekviena kūno ląstelė turi savo cirkadinį laikrodį, kurį koordinuoja pagrindinis širdies stimuliatorius. Įprastoje šviesoje: tamsioje ir svyruojančioje aplinkoje cirkadiniai laikrodžiai sukuria 24 valandų ciklus. Tačiau pastoviomis sąlygomis, pavyzdžiui, tiriant žiurkėnus tamsoje, ritmai sukelia ciklus, kurių laikotarpis yra ilgesnis arba trumpesnis nei 24 valandos.

„Tai mums atskleidžia, kad yra vidinis mechanizmas, sukuriantis ritmiškumą ir kad gyvūnai naudoja aplinkos signalus, iš kurių stipriausias yra šviesos ir tamsos ciklas, kad sinchronizuotų jį tiksliai iki 24 valandų. Sako Bittmannas.

Ankstesniuose tyrimuose Bittmanas ir jo komanda nustatė recesyvinę mutaciją, kurią jie vadina Duper, kaip Sirijos žiurkėnų cirkadinio reguliatoriaus geno Cryptochrome 1 (CRY1) defektą. Patobulinę juodraščio žiurkėnų genomą per greitą homozigotiškumo kartografavimą, jie sukūrė modernų genetinių tyrimų modelį žmonių ligoms tirti.

Neseniai Nacionalinės mokslų akademijos darbuose (PNAS) paskelbtame tolesniame dokumente tyrimų grupė daugiausia dėmesio skiria duper poveikiui genetiškai modifikuotiems žiurkėnams. Mokslininkai nustato anksčiau netikėtas CRY1 funkcijas cirkadiniame pernešime, ty biologinio laikrodžio sinchronizavime su išoriniais signalais ir sergant širdies ligomis.

"Duper pagreitina laikrodį esant pastovioms sąlygoms, todėl jis gali pasislinkti iki 180 laipsnių net esant trumpam šviesos impulsui", - aiškina Bittmanas. „Įtariame, kad tai gali būti svarbu norint suprasti reaktyvinio atsilikimo ir darbo pamainomis poveikį.

Genetika ir genomika e-knyga

Populiariausių praėjusių metų interviu, straipsnių ir naujienų rinkinys. Atsisiųskite kopiją šiandien

Kūno organai iš naujo nustato savo laikrodžius skirtingu greičiu po cirkadinio sutrikimo. Manoma, kad šis laiko nesutapimas sukelia neigiamą poveikį sveikatai, susijusį su pamaininiu darbu. „Beveik visi mūsų fiziologiniai procesai yra ritmiški“, – sako Bittmanas.

Tyrėjai išsiaiškino, kad duper mutantų žiurkėnų cirkadinis pakartotinis įsitraukimas yra pagreitintas, neatsižvelgiant į laikrodžio pagreitį. Norėdami sužinoti daugiau apie cirkadinio nesutapimo pasekmes sveikatai, mokslininkai ištyrė duper ir fazių poslinkių poveikį žiurkėnų širdies ligos modeliui, kurį, kaip žinoma, pablogina fazių poslinkiai.

Imituojamas reaktyvinis atsilikimas aštuonių valandų fazių poslinkių forma kas antrą savaitę sutrumpino kardiomiopatinių žiurkėnų gyvenimo trukmę. Tačiau sutrumpėjusi gyvenimo trukmė Duper žiurkėnams buvo pakeista, nes mutacija pagreitino jų prisitaikymą prie šviesos ir tamsos ciklų kaitos. Bittmanas sako, kad išvados turi reikšmės nustatant žmogaus biologinių laikrodžių kelius.

„Žmonėms, turintiems reaktyvinį atsilikimą arba milijonams pamainomis dirbančių darbuotojų, gali prireikti dienų, o kartais ir savaičių, kol kūnas – įvairūs organai – grįžta į įprastą laiko santykį“, – sako jis. Daugelis iš mūsų sutrikdo savo cirkadines sistemas, kai vėlai vakare esame veikiami šviesos, pavyzdžiui, žiūrėdami į mobiliuosius telefonus ir kompiuterių ekranus. „Gali praeiti kelios savaitės, kol jūsų smegenys užmegs tinkamą ryšį su kepenimis ir inkstais“, – priduria Bittmanas.

Tyrimai rodo, kad mes visi turime atkreipti dėmesį į tai, kaip aplinka veikia mūsų biologinius laikrodžius. Ligoninės turi atkreipti ypatingą dėmesį į šviesos ir tamsos laiką pacientų kambariuose. „Turime atkreipti dėmesį į laikinus santykius tarp organų ir tarp pagrindinio laikrodžio bei smegenų, taip pat į tai, kaip jis reguliuoja laikrodį smegenyse, taip pat periferiniuose organuose, ir būti jautriems šviesos ir tamsos aplinkai. Sako Bittmannas.

Be to, organų ritmo supratimas yra labai svarbus gydymo laiko aspektas. „Daugelis vartojamų vaistų yra veiksmingesni vienu paros metu nei kitu, nes cirkadinis laikrodis reguliuoja visus šiuos medžiagų apykaitos kelius, kuriais tie vaistai iš tikrųjų yra skirti“, – sako Bittmanas.

Vykdomi tyrimai bus skirti nustatyti pagrindinius biologinių laikrodžių mechanizmus ir jų vaidmenį sergant ligomis.

Šaltinis:

Masačusetso universitetas, Amherstas

Nuoroda:

Sisson, C. ir kt. (2022) Duper mutacija atskleidžia anksčiau netikėtas kriptochromo 1 funkcijas, susijusias su cirkadiniu pernešimu ir širdies ligomis. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2121883119.

.