UMass Amhersts genetiske forskning gir en ny modell for å studere sykdommer knyttet til døgnrytmeforstyrrelser

UMass Amhersts genetiske forskning gir en ny modell for å studere sykdommer knyttet til døgnrytmeforstyrrelser

University of Massachusetts Amherst forskning på genetiske mutasjoner som påvirker døgnrytmer gir ny innsikt i hvile-våkne-syklusen og gir en ny modell for å studere menneskelige sykdommer og til slutt utvikle medisinske behandlinger.

Forstyrrelser i kroppens indre klokke – som koordinerer tidspunktet for biokjemiske, fysiologiske og atferdsmessige prosesser – har vært knyttet til en rekke sykdommer, inkludert kreft, hjerte- og karsykdommer og mottakelighet for infeksjoner, samt økt risiko for ulykker. Vanlige døgnrytmeforstyrrelser inkluderer jetlag og skiftarbeid, som påvirker omtrent 30 millioner mennesker i USA

Vi studerer to mutasjoner som begge påvirker vår evne til å reagere på endringer i lyssyklusen. Begge setter opp klokken. De viser hvor sårbare vi er for forstyrrelser i lys-mørke tidsplanen.»

Eric Bittman, nevrobiolog, professor emeritus i biologi

Hos pattedyr genereres døgnrytmer internt av en master pacemaker i den suprachiasmatiske kjernen til hypothalamus i hjernen. I tillegg har hver kroppscelle sin egen døgnklokke, som pacemakeren koordinerer. I det normale lys: mørke og fluktuerende miljøet produserer døgnklokker 24-timers sykluser. Men under konstante forhold, som når man undersøker hamstere i mørket, produserer rytmene sykluser hvis periode er lengre eller kortere enn 24 timer.

"Det dette avslører for oss er at det er en indre mekanisme som skaper rytmikk, og at dyrene bruker signaler fra omgivelsene, den sterkeste av disse er lys-mørke-syklusen, for å synkronisere den til nøyaktig 24 timer." Sier Bittmann.

I tidligere forskning identifiserte Bittman og teamet hans en recessiv mutasjon de kaller Duper som en defekt i døgnregulatorgenet Cryptochrome 1 (CRY1) til syriske hamstere. Ved å forbedre trekkhamstergenomet gjennom rask homozygositetskartlegging, skapte de en moderne genetisk forskningsmodell for å studere menneskelige sykdommer.

I en oppfølgingsartikkel som nylig ble publisert i Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), fokuserer forskerteamet på effekten av duper hos genmodifiserte hamstere. Forskerne identifiserer tidligere uventede funksjoner til CRY1 i døgndrift, dvs. synkronisering av den biologiske klokken med eksterne signaler, og ved hjertesykdom.

"Duper akselererer klokken under konstante forhold, slik at den kan skifte opp til 180 grader selv med en kort lyspuls," forklarer Bittman. "Vi mistenker at dette kan være relevant for å forstå effekten av jetlag og skiftarbeid."

Genetikk og genomikk e-bok

Sammenstilling av de beste intervjuene, artikler og nyheter fra det siste året. Last ned en kopi i dag

Kroppens organer tilbakestiller klokkene sine med forskjellige hastigheter etter en cirkadisk forstyrrelse. Denne tidsfeiljusteringen antas å forårsake de negative helseeffektene forbundet med skiftarbeid. "Nesten alle våre fysiologiske prosesser er rytmiske," sier Bittman.

Forskerne fant at circadian re-entrainment akselereres hos dupermutanthamstere, uavhengig av klokkeakselerasjon. For å lære mer om helsekonsekvensene av circadian feilstilling, undersøkte forskere effekten av duper og faseskift på en hamstermodell av hjertesykdom, som er kjent for å bli forverret av faseskift.

Simulert jetlag i form av åtte timers faseskift annenhver uke forkortet levetiden til kardiomyopatiske hamstere. Imidlertid ble den forkortede levetiden reversert hos Duper-hamstere fordi mutasjonen akselererte deres tilpasning til skiftet i lys-mørke sykluser. Bittman sier at funnene har implikasjoner for å finne veiene involvert i menneskelige biologiske klokker.

"For personer med jetlag eller de millioner av skiftarbeidere kan det ta dager og noen ganger uker før kroppen - de ulike organene - kommer tilbake til sitt normale tidsmessige forhold," sier han. Mange av oss forstyrrer døgnsystemet vårt når vi blir utsatt for lys sent på kvelden, for eksempel å se på mobiltelefoner og dataskjermer. "Det kan ta noen uker før hjernen din har det riktige forholdet til leveren og nyrene," legger Bittman til.

Forskning tyder på at vi alle må ta hensyn til hvordan miljøet påvirker våre biologiske klokker. Sykehus må være spesielt oppmerksom på tidspunktet for lys og mørke på pasientrom. "Vi må ta hensyn til det tidsmessige forholdet mellom organer og mellom hovedklokken og hjernen og hvordan den regulerer klokken i hjernen så vel som perifere organer og være følsomme for lys-mørke miljøet." Sier Bittmann.

I tillegg er forståelse av rytmene til organene et avgjørende aspekt i tidspunktet for medisinsk behandling. "Mange medisiner som gis er mer effektive på ett tidspunkt på dagen enn et annet fordi døgnklokken regulerer alle disse metabolske banene som disse stoffene faktisk retter seg mot," sier Bittman.

Pågående forskning vil fokusere på å identifisere de underliggende mekanismene til biologiske klokker og deres rolle i sykdom.

Kilde:

University of Massachusetts, Amherst

Referanse:

Sisson, C., et al. (2022) Duper-mutasjon avslører tidligere uventede funksjoner av Cryptochrome 1 i døgndrift og hjertesykdom. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2121883119.

.