Badania genetyczne prowadzone przez UMass Amherst zapewniają nowy model badania chorób związanych z zaburzeniami rytmu dobowego

Badania genetyczne prowadzone przez UMass Amherst zapewniają nowy model badania chorób związanych z zaburzeniami rytmu dobowego

Badania Uniwersytetu Massachusetts Amherst nad mutacjami genetycznymi wpływającymi na rytmy dobowe dostarczają nowego wglądu w cykl odpoczynku i czuwania i dostarczają nowego modelu badania chorób ludzkich, a ostatecznie opracowywania metod leczenia.

Zaburzenia wewnętrznego zegara organizmu, który koordynuje harmonogram procesów biochemicznych, fizjologicznych i behawioralnych, powiązano z wieloma chorobami, w tym nowotworami, chorobami układu krążenia i podatnością na infekcje, a także zwiększonym ryzykiem wypadków. Powszechne zaburzenia rytmu dobowego obejmują zmęczenie spowodowane zmianą strefy czasowej i pracę zmianową, które dotykają około 30 milionów ludzi w Stanach Zjednoczonych

Badamy dwie mutacje, które wpływają na naszą zdolność reagowania na zmiany w cyklu świetlnym. Obydwa przyspieszają zegar. Pokazują, jak bardzo jesteśmy podatni na zakłócenia w harmonogramie dnia i nocy”.

Eric Bittman, neurobiolog, emerytowany profesor biologii

U ssaków rytmy dobowe są generowane wewnętrznie przez główny rozrusznik serca w jądrze nadskrzyżowaniowym podwzgórza w mózgu. Ponadto każda komórka ciała ma swój własny zegar dobowy, który koordynuje główny rozrusznik serca. W normalnym świetle: ciemnym i zmiennym środowisku zegary dobowe wytwarzają cykle 24-godzinne. Jednakże w stałych warunkach, na przykład podczas badania chomików w ciemności, rytmy wytwarzają cykle, których okres jest dłuższy lub krótszy niż 24 godziny.

„To pokazuje nam, że istnieje wewnętrzny mechanizm tworzący rytmiczność i że zwierzęta wykorzystują sygnały z otoczenia, z których najsilniejszym jest cykl światło-ciemność, aby zsynchronizować go dokładnie z 24 godzinami”. Mówi Bittmann.

W poprzednich badaniach Bittman i jego zespół zidentyfikowali recesywną mutację, którą nazwali Duper, jako defekt genu regulującego rytm dobowy Cryptochrome 1 (CRY1) chomików syryjskich. Udoskonalając genom chomika pociągowego poprzez szybkie mapowanie homozygotyczności, stworzono nowoczesny model badań genetycznych do badania chorób ludzkich.

W kolejnym artykule opublikowanym niedawno w Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) zespół badawczy skupia się na wpływie dupera na genetycznie zmodyfikowane chomiki. Naukowcy identyfikują nieoczekiwane wcześniej funkcje CRY1 w porywaniu okołodobowym, czyli synchronizacji zegara biologicznego z sygnałami zewnętrznymi, oraz w chorobach serca.

„Duper przyspiesza zegar w stałych warunkach, umożliwiając jego przesunięcie o 180 stopni nawet przy krótkim impulsie światła” – wyjaśnia Bittman. „Podejrzewamy, że może to mieć znaczenie dla zrozumienia skutków zmiany strefy czasowej i pracy zmianowej”.

E-book Genetyka i genomika

Zestawienie najważniejszych wywiadów, artykułów i aktualności z ostatniego roku. Pobierz kopię już dziś

Narządy organizmu resetują swoje zegary w różnym tempie w wyniku zakłóceń w rytmie okołodobowym. Uważa się, że to niedopasowanie czasowe powoduje niekorzystne skutki zdrowotne związane z pracą zmianową. „Prawie wszystkie nasze procesy fizjologiczne są rytmiczne” – mówi Bittman.

Naukowcy odkryli, że ponowne porywanie dobowe jest przyspieszone u zmutowanych chomików, niezależnie od przyspieszenia zegara. Aby dowiedzieć się więcej na temat zdrowotnych konsekwencji nieprawidłowego ustawienia rytmu dobowego, naukowcy zbadali wpływ duperów i przesunięć fazowych na chomiczy model choroby serca, o której wiadomo, że przesunięcia fazowe zaostrzają się.

Symulowane zmęczenie spowodowane zmianą strefy czasowej w postaci ośmiogodzinnych przesunięć fazowych co drugi tydzień skróciło żywotność chomików z kardiomiopatią. Jednak skrócona długość życia uległa odwróceniu u chomików Duper, ponieważ mutacja przyspieszyła ich adaptację do zmiany cykli światło-ciemność. Bittman twierdzi, że odkrycia mają wpływ na określenie ścieżek zaangażowanych w ludzkie zegary biologiczne.

„W przypadku osób cierpiących na zmęczenie spowodowane zmianą strefy czasowej lub milionów pracowników zmianowych powrót organizmu – różnych narządów – do normalnego związku czasowego może zająć kilka dni, a czasem tygodni” – mówi. Wielu z nas zakłóca nasz rytm dobowy, gdy jesteśmy wystawieni na działanie światła późno w nocy, na przykład podczas patrzenia na telefony komórkowe lub ekrany komputerów. „Nawiązanie prawidłowego kontaktu mózgu z wątrobą i nerkami może zająć kilka tygodni” – dodaje Bittman.

Badania sugerują, że wszyscy powinniśmy zwracać uwagę na wpływ środowiska na nasz zegar biologiczny. Szpitale muszą zwracać szczególną uwagę na moment zaciemnienia sal pacjentów. „Musimy zwracać uwagę na czasową relację między narządami oraz między zegarem głównym a mózgiem oraz na to, jak reguluje on zegar w mózgu i narządach peryferyjnych, a także być wrażliwym na światło i ciemność”. Mówi Bittmann.

Ponadto zrozumienie rytmu narządów jest kluczowym aspektem w ustalaniu czasu leczenia. „Wiele podawanych leków jest skuteczniejszych o jednej porze dnia niż o innej, ponieważ zegar dobowy reguluje wszystkie szlaki metaboliczne, na które te leki faktycznie działają” – mówi Bittman.

Trwające badania skupią się na identyfikacji mechanizmów leżących u podstaw zegarów biologicznych i ich roli w chorobie.

Źródło:

Uniwersytet Massachusetts w Amherst

Odniesienie:

Sisson, C. i in. (2022) Mutacja Duper ujawnia wcześniej nieoczekiwane funkcje kryptochromu 1 w porywaniu okołodobowym i chorobach serca. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2121883119.

.