UMass Amhersts genetiska forskning ger en ny modell för att studera sjukdomar kopplade till dygnsrytmrubbningar

UMass Amhersts genetiska forskning ger en ny modell för att studera sjukdomar kopplade till dygnsrytmrubbningar

University of Massachusetts Amhersts forskning om genetiska mutationer som påverkar dygnsrytmer ger nya insikter i vilo-vakncykeln och ger en ny modell för att studera mänskliga sjukdomar och i slutändan utveckla medicinska behandlingar.

Störningar i kroppens inre klocka – som koordinerar tidpunkten för biokemiska, fysiologiska och beteendemässiga processer – har kopplats till en rad sjukdomar, inklusive cancer, hjärt- och kärlsjukdomar och mottaglighet för infektioner, samt en ökad risk för olyckor. Vanliga dygnsrytmrubbningar inkluderar jetlag och skiftarbete, som påverkar cirka 30 miljoner människor i USA

Vi studerar två mutationer som båda påverkar vår förmåga att svara på förändringar i ljuscykeln. Båda sätter fart på klockan. De visar hur sårbara vi är för störningar i ljus-mörker-schemat.”

Eric Bittman, neurobiolog, professor emeritus i biologi

Hos däggdjur genereras dygnsrytm internt av en master pacemaker i den suprachiasmatiska kärnan i hypotalamus i hjärnan. Dessutom har varje kroppscell sin egen dygnsklocka, som pacemakern koordinerar. I normal ljus: mörk och fluktuerande miljö producerar dygnsklockor 24-timmarscykler. Men under konstanta förhållanden, som när man undersöker hamstrar i mörker, producerar rytmerna cykler vars period är längre eller kortare än 24 timmar.

"Vad detta avslöjar för oss är att det finns en intern mekanism som skapar rytmicitet, och att djuren använder signaler från omgivningen, varav den starkaste är ljus-mörkercykeln, för att synkronisera den till exakt 24 timmar." Säger Bittmann.

I tidigare forskning har Bittman och hans team identifierat en recessiv mutation som de kallar Duper som en defekt i dygnsregulatorgenen Cryptochrome 1 (CRY1) hos syriska hamstrar. Genom att förbättra hamstergenomet genom snabb homozygositetskartläggning skapade de en modern genetisk forskningsmodell för att studera mänskliga sjukdomar.

I en uppföljningsartikel som nyligen publicerades i Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), fokuserar forskargruppen på effekterna av duper hos genetiskt modifierade hamstrar. Forskarna identifierar tidigare oväntade funktioner hos CRY1 i dygnsrytmen, d.v.s. synkroniseringen av den biologiska klockan med externa signaler, och vid hjärtsjukdomar.

"Duper accelererar klockan under konstanta förhållanden, vilket gör att den kan växla upp till 180 grader även med en kort ljuspuls", förklarar Bittman. "Vi misstänker att detta kan vara relevant för att förstå effekterna av jetlag och skiftarbete."

Genetik och genomik e-bok

Sammanställning av de bästa intervjuerna, artiklarna och nyheterna från det senaste året. Ladda ner en kopia idag

Kroppens organ ställer om sina klockor i olika takt efter en dygnsstörning. Denna tidsförskjutning tros orsaka de negativa hälsoeffekterna i samband med skiftarbete. "Nästan alla våra fysiologiska processer är rytmiska", säger Bittman.

Forskarna fann att dygnstidens återindragning accelereras hos dupermutanthamstrar, oavsett klockacceleration. För att lära sig mer om hälsokonsekvenserna av dygnsförskjutning undersökte forskarna effekterna av duper- och fasförskjutningar på en hamstermodell av hjärtsjukdom, som är känd för att förvärras av fasförskjutningar.

Simulerad jetlag i form av åtta timmars fasskift varannan vecka förkortade livslängden för kardiomyopatiska hamstrar. Den förkortade livslängden vändes dock hos Duper-hamstrar eftersom mutationen påskyndade deras anpassning till förändringen i ljus-mörker-cykler. Bittman säger att fynden har konsekvenser för att fastställa de vägar som är involverade i mänskliga biologiska klockor.

"För personer med jetlag eller miljontals skiftarbetare kan det ta dagar och ibland veckor för kroppen - de olika organen - att återgå till sitt normala tidsmässiga förhållande", säger han. Många av oss stör våra dygnssystem när vi utsätts för ljus sent på natten, som att titta på mobiltelefoner och datorskärmar. "Det kan ta några veckor för din hjärna att ha rätt relation med din lever och njurar," tillägger Bittman.

Forskning tyder på att vi alla måste vara uppmärksamma på hur miljön påverkar våra biologiska klockor. Sjukhus måste vara särskilt uppmärksamma på tidpunkten för ljus och mörker i patientrummen. "Vi måste vara uppmärksamma på det tidsmässiga förhållandet mellan organ och mellan masterklockan och hjärnan och hur den reglerar klockan i hjärnan såväl som perifera organ och vara känsliga för den ljus-mörka miljön." Säger Bittmann.

Dessutom är förståelsen av organens rytm en avgörande aspekt i tidpunkten för medicinsk behandling. "Många läkemedel som ges är mer effektiva vid en tidpunkt på dagen än en annan eftersom dygnsklockan reglerar alla dessa metabola vägar som dessa läkemedel faktiskt riktar sig mot", säger Bittman.

Pågående forskning kommer att fokusera på att identifiera de underliggande mekanismerna för biologiska klockor och deras roll i sjukdomar.

Källa:

University of Massachusetts, Amherst

Hänvisning:

Sisson, C., et al. (2022) Duper-mutation avslöjar tidigare oväntade funktioner hos Cryptochrome 1 vid dygnsrytm och hjärtsjukdom. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2121883119.

.