Le dysfonctionnement des neurones inhibiteurs se produit sous la forme d’un mécanisme modulé d’hyperexcitabilité

Le dysfonctionnement des neurones inhibiteurs se produit sous la forme d’un mécanisme modulé d’hyperexcitabilité

Un petit groupe de cellules cérébrales connectées dans un circuit est responsable du déclenchement de crises dans tout le cerveau dans une forme rare d'épilepsie influencée par le taux de sucre dans le sang, suggère une étude menée par des chercheurs de l'UT Southwestern. Cette découverte, publiée dans Science Translational Medicine, pourrait conduire à de nouveaux traitements pour d'autres troubles métaboliques du cerveau, ont indiqué les auteurs.

"Il y a de larges implications pour d'autres maladies parce que ce circuit est impliqué dans la démence, la schizophrénie, le sommeil et la cognition", a déclaré le responsable de l'étude Juan Pascual, MD, Ph.D., professeur de neurologie, de pédiatrie, de physiologie et du Centre Eugene McDermott pour la croissance et le développement humains. "Notre laboratoire s'oriente désormais vers l'étude de ces implications."

Le Dr Pascual, qui dirige le programme sur les troubles cérébraux rares, a déclaré que lui et ses collègues du laboratoire de Pascual au Peter O'Donnell Jr. Brain Institute de l'UTSW s'intéressaient depuis longtemps à une maladie connue sous le nom de syndrome de déficit en GLUT1 en raison de ses caractéristiques inhabituelles. Cette maladie, diagnostiquée chez seulement quelques centaines de personnes dans le monde, est causée par une déficience congénitale d’une protéine appelée transporteur de glucose de type 1, qui amène le sucre dans le sang dans les cellules pour l’utiliser comme carburant.

Dès les premiers mois de la vie, les personnes atteintes du syndrome de déficit en GLUT1 peuvent souffrir chaque jour de plusieurs centaines de crises d’absence, dont certaines se caractérisent par quelques secondes d’inattention. Les patients atteints de cette maladie de partout en Amérique du Nord et dans le reste du monde recherchent des soins médicaux à l'UT Southwestern.

Les niveaux de sucre dans le sang peuvent affecter de manière significative le nombre de crises chez les patients, et les régimes thérapeutiques qui augmentent les niveaux de glucose ou les maintiennent constants peuvent en réduire considérablement la quantité. La raison pour laquelle ces crises sont affectées par les niveaux de glucose n’était pas claire.

Pour répondre à cette question, le Dr Pascual et ses collègues ont étudié l'origine anatomique de ces crises chez des patients humains. Une combinaison d'électroencéphalographie (EEG), d'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) et de tomographie par émission de positons (TEP) a montré que les crises provenaient d'une région relativement petite du cerveau dans le thalamus et le cortex somatosensoriel.

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Lorsque le taux de sucre dans le sang chute, une activité électrique anormale dans le circuit formé par ces zones se propage dans tout le cerveau. Étrangement, les patients sont restés conscients et capables d’effectuer des tests cognitifs pendant que les crises se produisaient, même si les EEG montraient une activité épileptique accélérée dans tout le cerveau.

En utilisant un modèle murin du syndrome de déficit en GLUT1, les chercheurs ont montré que les sous-produits métaboliques du glucose, notamment les neurotransmetteurs et autres produits chimiques nécessaires au fonctionnement normal du cerveau, restaient en grande partie à des niveaux normaux dans le cerveau des animaux. Cependant, l'activité électrique est devenue dérégulée dans les cellules du cerveau, responsables de l'inhibition ou du ralentissement de l'activité neuronale, les faisant se déclencher beaucoup moins fréquemment que d'habitude, permettant ainsi le déclenchement incontrôlé d'autres cellules excitatrices connectées. Lorsque les chercheurs ont administré à ces animaux un médicament anti-épileptique appelé pérampanel, leurs crises ont diminué de manière significative.

Le Dr Pascual a suggéré que ces découvertes pourraient suggérer un nouveau traitement pour ce type inhabituel d'épilepsie, ainsi que contredire une idée de longue date selon laquelle le fonctionnement normal des cellules des circuits thalamiques et corticaux est nécessaire à la conscience.

Ces résultats réfutent des décennies de spéculations sur le rôle du cerveau dans la conscience. Cela n’était cependant pas totalement inattendu, puisque la conscience est une propriété des personnes plutôt que du cerveau.

Juan Pascual, professeur, neurologie, pédiatrie, physiologie, UT Southwestern Medical Center

Parmi les autres chercheurs de l'UTSW qui ont contribué à l'étude figurent Karthik Rajasekaran, Qian Ma, Levi B. Good, Gauri Kathote, Vikram Jakkamsetti, Peiying Liu, Adrian Avila, Sharon Primeaux, Isaac Marin-Valencia, Deepa Sirsi et Hanzhang Lu.

Le Dr Pascual est titulaire de la chaire émérite Ed et Sue Rose en neurologie et de la chaire Once Upon a Time Foundation en troubles neurologiques pédiatriques.

Source:

Centre médical du sud-ouest de l'UT

Référence:

Rajasekaran, K., et al. (2022) Modulation métabolique de l'échec synaptique et de l'hypersynchronisation thalamocorticale avec conscience préservée en cas de déficit en Glut1. Médecine translationnelle scientifique. doi.org/10.1126/scitranslmed.abn2956.

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