Remmende neurondisfunctie treedt op als een gemoduleerd mechanisme van hyperexciteerbaarheid

Remmende neurondisfunctie treedt op als een gemoduleerd mechanisme van hyperexciteerbaarheid

Een kleine groep hersencellen die in een circuit zijn verbonden, is verantwoordelijk voor het veroorzaken van aanvallen van het hele brein bij een zeldzame vorm van epilepsie die wordt beïnvloed door de bloedsuikerspiegel, suggereert een onderzoek onder leiding van onderzoekers van UT Southwestern. De bevinding, gepubliceerd in Science Translational Medicine, zou kunnen leiden tot nieuwe behandelingen voor andere stofwisselingsstoornissen in de hersenen, aldus de auteurs.

“Er zijn brede implicaties voor andere ziekten omdat dit circuit betrokken is bij dementie, schizofrenie, slaap en cognitie”, zegt onderzoeksleider Juan Pascual, MD, Ph.D., hoogleraar neurologie, kindergeneeskunde, fysiologie en het Eugene McDermott Center for Human Growth and Development. "Ons laboratorium is nu bezig met het bestuderen van deze implicaties."

Dr. Pascual, directeur van het Rare Brain Disorders Program, zei dat hij en zijn collega's in Pascual's laboratorium van het Peter O'Donnell Jr. Brain Institute van UTSW al lang geïnteresseerd zijn in een ziekte die bekend staat als GLUT1-deficiëntiesyndroom vanwege de ongebruikelijke kenmerken ervan. Deze ziekte, die bij slechts een paar honderd mensen wereldwijd wordt vastgesteld, wordt veroorzaakt door een aangeboren tekort aan een eiwit genaamd glucosetransporter type 1, dat bloedsuiker in de cellen brengt om als brandstof te worden gebruikt.

Vanaf de eerste levensmaanden kunnen mensen met het GLUT1-deficiëntiesyndroom elke dag honderden ‘absence’-aanvallen krijgen, waarvan sommige worden gekenmerkt door een paar seconden onoplettendheid. Patiënten met de aandoening uit heel Noord-Amerika en de rest van de wereld zoeken medische zorg bij UT Southwestern.

Bloedsuikerspiegels kunnen het aantal aanvallen bij patiënten aanzienlijk beïnvloeden, en therapeutische diëten die de glucosespiegels verhogen of constant houden, kunnen de hoeveelheid aanzienlijk verminderen. Waarom deze aanvallen worden beïnvloed door de glucosespiegels was onduidelijk.

Om deze vraag te beantwoorden, onderzochten Dr. Pascual en zijn collega's de anatomische oorsprong van deze aanvallen bij menselijke patiënten. Een combinatie van elektro-encefalografie (EEG), functionele magnetische resonantiebeeldvorming (fMRI) en positronemissietomografie (PET) toonde aan dat de aanvallen afkomstig waren uit een relatief klein deel van de hersenen in de thalamus en de somatosensorische cortex.

eBook over neurowetenschappen

Compilatie van de beste interviews, artikelen en nieuws van het afgelopen jaar. Download een gratis exemplaar

Toen de bloedsuikerspiegel daalde, verspreidde abnormale elektrische activiteit in het circuit gevormd door deze gebieden zich door de hersenen. Vreemd genoeg bleven de patiënten bij bewustzijn en konden ze cognitieve tests uitvoeren terwijl de aanvallen plaatsvonden, ook al vertoonden de EEG's snelle aanvalsactiviteit door de hersenen.

Met behulp van een muismodel van het GLUT1-deficiëntiesyndroom toonden de onderzoekers aan dat de metabolische bijproducten van glucose – inclusief neurotransmitters en andere chemicaliën die nodig zijn voor een normale hersenfunctie – grotendeels op normale niveaus bleven in de hersenen van de dieren. De elektrische activiteit raakte echter ontregeld in de hersencellen die verantwoordelijk waren voor het remmen of vertragen van de neurale activiteit, waardoor ze veel minder vaak vuren dan normaal, waardoor het ongecontroleerde vuren van andere verbonden exciterende cellen mogelijk werd. Toen de onderzoekers deze dieren een middel tegen epilepsie gaven, genaamd perampanel, namen hun aanvallen aanzienlijk af.

Dr. Pascual suggereerde dat deze bevindingen zouden kunnen wijzen op een nieuwe behandeling voor dit ongebruikelijke type epilepsie, en zouden kunnen pleiten tegen het al lang bestaande idee dat de normale functie van cellen in de thalamische en corticale circuits noodzakelijk is voor het bewustzijn.

Deze resultaten weerleggen tientallen jaren van speculatie over de rol van de hersenen in het bewustzijn. Dit was echter niet geheel onverwacht, aangezien bewustzijn eerder een eigenschap van personen is dan van hersenen.”

Juan Pascual, hoogleraar neurologie, kindergeneeskunde, fysiologie, UT Southwestern Medical Center

Andere UTSW-onderzoekers die aan het onderzoek hebben bijgedragen, zijn onder meer Karthik Rajasekaran, Qian Ma, Levi B. Good, Gauri Kathote, Vikram Jakkamsetti, Peiying Liu, Adrian Avila, Sharon Primeaux, Isaac Marin-Valencia, Deepa Sirsi en Hanzhang Lu.

Dr. Pascual bekleedt het Ed en Sue Rose Distinguished Professorship in Neurology en het Once Upon a Time Foundation Professorship in Pediatric Neurological Disorders.

Bron:

UT Zuidwestelijk Medisch Centrum

Referentie:

Rajasekaran, K., et al. (2022) Metabolische modulatie van synaptisch falen en thalamocorticale hypersynchronisatie met behouden bewustzijn bij Glut1-deficiëntie. Wetenschappelijk translationele geneeskunde. doi.org/10.1126/scitranslmed.abn2956.

.