Hemmende nevrondysfunksjon oppstår som en modulert mekanisme for hypereksitabilitet

Hemmende nevrondysfunksjon oppstår som en modulert mekanisme for hypereksitabilitet

En liten gruppe hjerneceller koblet i en krets er ansvarlig for å utløse helhjerneanfall i en sjelden form for epilepsi som er påvirket av blodsukkernivået, antyder en studie ledet av forskere ved UT Southwestern. Funnet, publisert i Science Translational Medicine, kan føre til nye behandlinger for andre metabolske forstyrrelser i hjernen, sa forfatterne.

"Det er brede implikasjoner for andre sykdommer fordi denne kretsen er involvert i demens, schizofreni, søvn og kognisjon," sa studieleder Juan Pascual, MD, Ph.D., professor i nevrologi, pediatri, fysiologi og Eugene McDermott Center for Human Growth and Development. "Laboratoriet vårt beveger seg nå mot å studere disse implikasjonene."

Dr. Pascual, som leder programmet Rare Brain Disorders, sa at han og hans kolleger i Pascuals laboratorium ved UTSWs Peter O'Donnell Jr. Brain Institute lenge har vært interessert i en sykdom kjent som GLUT1-mangelsyndrom på grunn av dens uvanlige egenskaper. Denne sykdommen, diagnostisert hos bare noen få hundre mennesker over hele verden, er forårsaket av en medfødt mangel på et protein kalt glukosetransportør type 1, som bringer blodsukkeret inn i cellene for å bli brukt som drivstoff.

Fra de første månedene av livet kan personer med GLUT1-mangelsyndrom lide av flere hundre "fravær"-anfall hver dag, noen av dem er preget av noen få sekunders uoppmerksomhet. Pasienter med lidelsen fra hele Nord-Amerika og resten av verden søker medisinsk behandling ved UT Southwestern.

Blodsukkernivået kan påvirke antallet angrep hos pasienter betydelig, og terapeutiske dietter som øker glukosenivået eller holder dem konstante kan redusere mengden betydelig. Hvorfor disse anfallene påvirkes av glukosenivåer var uklart.

For å svare på dette spørsmålet undersøkte Dr. Pascual og hans kolleger den anatomiske opprinnelsen til disse anfallene hos menneskelige pasienter. En kombinasjon av elektroencefalografi (EEG), funksjonell magnetisk resonanstomografi (fMRI) og positronemisjonstomografi (PET) viste at anfallene stammet fra et relativt lite område av hjernen i thalamus og somatosensorisk cortex.

Nevrovitenskap eBok

Sammenstilling av de beste intervjuene, artikler og nyheter fra det siste året. Last ned en gratis kopi

Når blodsukkernivået falt, spredte unormal elektrisk aktivitet i kretsen dannet av disse områdene seg over hele hjernen. Merkelig nok forble pasientene bevisst og i stand til å utføre kognitive tester mens anfallene skjedde, selv om EEG-er viste rasende anfallsaktivitet i hele hjernen.

Ved å bruke en musemodell av GLUT1-mangelsyndrom, viste forskerne at de metabolske biproduktene av glukose - inkludert nevrotransmittere og andre kjemikalier som er nødvendige for normal hjernefunksjon - stort sett holdt seg på normale nivåer i dyrenes hjerner. Imidlertid ble elektrisk aktivitet dysregulert i hjerneceller som var ansvarlige for å hemme eller bremse nevral aktivitet, noe som fikk dem til å fyre mye sjeldnere enn vanlig, noe som muliggjorde ukontrollert avfyring av andre tilkoblede eksitatoriske celler. Da forskerne ga disse dyrene et anti-anfallsmedisin kalt perampanel, ble anfallene deres betydelig redusert.

Dr. Pascual foreslo at disse funnene kan foreslå en ny behandling for denne uvanlige typen epilepsi, samt argumentere mot en langvarig idé om at normal funksjon av celler i thalamus- og kortikale kretsløp er nødvendig for bevissthet.

Disse resultatene tilbakeviser tiår med spekulasjoner om hjernens rolle i bevisstheten. Dette var imidlertid ikke helt uventet, siden bevissthet er en egenskap hos personer i stedet for hjerner.»

Juan Pascual, professor, nevrologi, pediatri, fysiologi, UT Southwestern Medical Center

Andre UTSW-forskere som har bidratt til studien inkluderer Karthik Rajasekaran, Qian Ma, Levi B. Good, Gauri Kathote, Vikram Jakkamsetti, Peiying Liu, Adrian Avila, Sharon Primeaux, Isaac Marin-Valencia, Deepa Sirsi og Hanzhang Lu.

Dr. Pascual har Ed og Sue Rose Distinguished Professorship in Neurology og Once Upon a Time Foundation Professorship in Pediatric Neurological Disorders.

Kilde:

UT Southwestern Medical Center

Referanse:

Rajasekaran, K., et al. (2022) Metabolsk modulering av synaptisk svikt og thalamokortikal hypersynkronisering med bevart bevissthet i Glut1-mangel. Science Translational Medicine. doi.org/10.1126/scitranslmed.abn2956.

.