يؤدي الجمع بين ثلاثة أدوية موجودة إلى إطالة فترة البقاء على قيد الحياة في نماذج الفئران المصابة بسرطان الدماغ المميت

يؤدي الجمع بين ثلاثة أدوية موجودة إلى إطالة فترة البقاء على قيد الحياة في نماذج الفئران المصابة بسرطان الدماغ المميت

حددت دراسة أجرتها مؤسسة لودفيغ لأبحاث السرطان مجموعة من ثلاثة أدوية موجودة تعمل على إطالة البقاء بشكل كبير في نماذج الفئران المصابة بورم الدماغ القاتل ورم أرومي دبقي متعدد الأشكال (GBM). الباحثون بقيادة دوغلاس هاناهان من لودفيغ لوزان تقرير في العدد الحالي من مجلة Cancer Cell كيف أن الأدوية المستخدمة في التركيبة - مضاد للاكتئاب، والجسم المضاد لحاجز نقطة التفتيش المناعية ونظير الفئران لعلاج السرطان، والتي وحدها لا تقدم ميزة البقاء على قيد الحياة ضد GBM -؛ التآزر لتحفيز استجابات مناعية علاجية قوية ضد الورم.

يُظهر بحثنا الإمكانات الكبيرة لإعادة استخدام الأدوية لعلاج السرطان. "لقد أظهرنا هنا أن ثلاثة أدوية مميزة على نطاق واسع تستخدم بالفعل في العيادة يمكن إعادة تجميعها لتعطيل الحاجز المثبط للمناعة للورم وتحفيز الاستجابة المناعية العلاجية التي تزيد بشكل كبير من البقاء على قيد الحياة في نماذج الفئران من GBM، وهو السرطان الذي استعصى حتى الآن على جميع العلاجات المستخدمة لعلاجه."

هاناهان، باحث متميز، معهد لودفيغ لأبحاث السرطان فرع لوزان

أجرى هاناهان وزملاؤه دراسات ما قبل السريرية لفحص ما إذا كانت مجموعات الأدوية التي تستهدف خصائص محددة لتعزيز نمو الأورام يمكن أن تعمل بشكل تآزري لوقف تطور المرض أو عكس اتجاهه. أظهرت الدراسات السابقة في مختبر هاناهان أنه يمكن استخدام مضاد الاكتئاب "ثلاثي الحلقات" العام، إيميبرامين، مع دواء مضاد للتخثر لإفراط في تنشيط عملية تعرف باسم الالتهام الذاتي، حيث تقوم الخلايا بتفكيك البروتينات والعضيات الخاصة بها للحصول على العناصر الغذائية التي تحتاجها للنمو. يؤدي فرط تنشيط الالتهام الذاتي بواسطة هذه الأدوية إلى إطالة فترة بقاء الفئران المصابة بـ GBM قليلاً.

في هذه الدراسة، اختبر الباحثون ما إذا كان الدواء الذي يستهدف ظاهرة غير ذات صلة، وهي الأوعية الدموية غير الطبيعية للأورام، عند دمجه مع إيميبرامين يمكن أن يزيد من تحسين النتائج. لقد استخدموا نظيرًا فأرًا للجسم المضاد البشري المضاد لـ VEGF بيفاسيزوماب، والذي تمت الموافقة عليه كعلاج من الخط الثاني لـ GBM، ليس لإطالة البقاء على قيد الحياة بقدر ما لتوفير الراحة للمرضى عن طريق تخفيف الوذمة الناجمة عن الأوعية الدموية غير الطبيعية. ومن المعروف أن بيفاسيزوماب يعمل على إعادة الأوعية الدموية السرطانية المتسربة إلى طبيعتها تقريبًا، والتي تتداخل تشوهاتها أيضًا مع كل من العلاج الكيميائي والعلاج المناعي.

وجد الباحثون أن الجمع بين إيميبرامين والجسم المضاد الذي يحجب VEGF يؤخر بشكل كبير تطور الورم ويطيل أوقات البقاء على قيد الحياة في الفئران المصابة بـ GBM. واكتشفوا أن هذا المزيج يعطل الدفاعات المناعية للورم من خلال آليات متعددة ويؤدي إلى استجابة مناعية قوية مضادة للورم تتميز بتجنيد الخلايا التائية المساعدة والسامة للخلايا والتي تعتبر ضرورية للمناعة المضادة للورم.

قام نظير بيفاسيزوماب المخصص للإنسان، والذي يستهدف العامل الوعائي VEGF في الفئران، بإعادة تشكيل الأوعية الدموية للورم بطريقة معروفة بتعزيز تسلل الخلايا التائية. وفي الوقت نفسه، أدى فرط تنشيط الالتهام الذاتي بواسطة إيميبرامين إلى تحفيز المناعة المضادة للورم.

ولكن هذا لم يكن كل شيء. ووجد هاناهان وفريقه أن مضاد الاكتئاب كان له أيضًا تأثير منفصل وغير متوقع على نوع من الخلايا المناعية المعروفة باسم البلاعم، والتي توجد بأعداد كبيرة في أورام GBM. كما اتضح، يستهدف إيميبرامين أيضًا مسارًا كيميائيًا حيويًا يساعد في الحفاظ على البلاعم في حالة تسمى "M2"، حيث تدعم نمو الورم. أدى حجب هذه الإشارة باستخدام مضاد الاكتئاب إلى إعادة برمجتها إلى حالة "M1"، مما يعزز تسلل الخلايا التائية وقتل الخلايا السرطانية.

ولكن على الرغم من أن هذا المزيج من الأدوية أدى إلى زيادة فرص البقاء على قيد الحياة، إلا أن آثاره لم تكن طويلة الأمد. ومع ذلك، رأى هاناهان وفريقه فرصة في تجديد البيئة المناعية الدقيقة للورم. وللاستفادة من هذه الفرصة، أضافوا جسمًا مضادًا لحاجز نقطة التفتيش إلى المزيج، مما يعزز الاستجابات المناعية المضادة للورم.

وقد فشلت هذه العلاجات حتى الآن فشلا ذريعا ضد GBM في البشر. ولكن عند إضافته إلى تركيبة بيفاسيزوماب-إيميبرامين، أدى عقار الأجسام المضادة لـ PD-L1 إلى إطالة عمر الفئران بشكل ملحوظ.

وقال هاناهان: "نظرًا لأن كل من هذه العلاجات قيد الاستخدام السريري بالفعل، فإنها لا تحتاج إلى الخضوع للتطوير الدوائي واختبار السلامة المطلوب للعقاقير الجديدة التي تستغرق وقتًا طويلاً. ولهذا السبب، نأمل أن يتم اختبار العلاج المركب الذي وجدناه في هذه الدراسة قريبًا نسبيًا في التجارب السريرية البشرية لـ GBM، وهو سرطان شديد العدوانية وهناك حاجة ملحة له". توجد استراتيجيات علاجية جديدة."

في الواقع، هناك خطط جارية بالفعل لإجراء دراسة تجريبية للمرحلة الأولى لتقييم مجموعة المكونات النشطة. إذا تم منح الموافقة التنظيمية، فسيقود الدراسة هاناهان وأندرياس هوتينجر من المركز المستشفىي الجامعي فودوا في لوزان.

مصدر:

معهد لودفيغ لأبحاث السرطان

مرجع:

كريسبلويتز، أ، وآخرون. (2022) الالتهام الذاتي للخلايا السرطانية، والبلاعم المعاد برمجتها والأوعية المعاد تشكيلها في الورم الأرومي الدبقي تؤدي إلى مناعة الورم. خلية سرطانية. doi.org/10.1016/j.ccell.2022.08.014.

.