Комбинацията от три съществуващи лекарства удължава преживяемостта при миши модели на фатален рак на мозъка

Комбинацията от три съществуващи лекарства удължава преживяемостта при миши модели на фатален рак на мозъка

Проучване на Ludwig Cancer Research идентифицира комбинация от три съществуващи лекарства, които значително удължават преживяемостта при миши модели на смъртоносния мозъчен тумор Glioblastoma multiforme (GBM). Изследователи, ръководени от Дъглас Ханахан от Ludwig Lausanne, докладват в текущия брой на Cancer Cell как лекарствата, използвани в комбинацията - антидепресант, антитяло за блокиране на имунна контролна точка и миши аналог на терапия за рак, които сами по себе си не предлагат предимство за оцеляване срещу GBM - ; синергизират, за да предизвикат силни терапевтични имунни отговори срещу тумора.

Нашето изследване показва големия потенциал на повторната употреба на лекарства за лечение на рак. „Ние показахме тук, че три широко характеризирани лекарства, които вече се използват в клиниката, могат да бъдат рекомбинирани, за да нарушат имуносупресивната бариера на тумора и да предизвикат терапевтичен имунен отговор, който значително удължава оцеляването при миши модели на GBM, рак, който досега е избягвал всички терапии, използвани за лечението му.“

Ханахан, Изтъкнат учен, Лудвиг Институт за изследване на рака, клон в Лозана

Ханахан и колегите му проведоха предклинични проучвания, за да проучат дали лекарствени комбинации, насочени към специфични стимулиращи растежа свойства на туморите, могат да работят синергично, за да спрат или обърнат прогресията на заболяването. Предишни проучвания в лабораторията на Ханахан показват, че генеричен "трицикличен" антидепресант, имипрамин, може да се използва в комбинация с антикоагулантно лекарство за хиперактивиране на процес, известен като автофагия, при който клетките канибализират собствените си протеини и органели, за да получат хранителните вещества, от които се нуждаят за растеж. Хиперактивирането на аутофагията от тези лекарства леко удължава оцеляването на мишки с GBM.

В това проучване изследователите тестваха дали лекарство, което е насочено към несвързано явление, анормалните кръвоносни съдове на тумори, когато се комбинира с имипрамин, може допълнително да подобри резултатите. Те са използвали миши аналог на човешкото анти-VEGF антитяло бевацизумаб, който е одобрен като лечение от втора линия за GBM, не толкова за удължаване на преживяемостта, колкото за осигуряване на облекчение на пациентите чрез облекчаване на отока, причинен от анормална васкулатура. Известно е, че бевацизумаб на практика нормализира пропускливите туморни кръвоносни съдове, чиито аномалии също пречат както на химиотерапията, така и на имунотерапията.

Изследователите установяват, че комбинацията от имипрамин и VEGF-блокиращото антитяло значително забавя прогресията на тумора и удължава времето на оцеляване при мишки с GBM. Комбинацията, откриха те, нарушава имунната защита на тумора чрез множество механизми и предизвиква силен антитуморен имунен отговор, характеризиращ се с набирането на хелперни и цитотоксични Т клетки, които са критични за антитуморния имунитет.

Аналог на човешки специфичен бевацизумаб, който е насочен към ангиогенния фактор VEGF при мишки, премоделира кръвоносните съдове на тумора по начин, за който е известно, че насърчава инфилтрацията на Т клетки. В същото време хиперактивирането на аутофагията от имипрамин стимулира антитуморен имунитет.

Но това не беше всичко. Ханахан и неговият екип установиха, че антидепресантът също има отделен и неочакван ефект върху вид имунни клетки, известни като макрофаги, които се намират в големи количества в туморите на GBM. Както се оказва, имипраминът също е насочен към биохимичен път, който помага да се поддържат макрофагите в така нареченото състояние "М2", в което те поддържат туморния растеж. Блокирането на този сигнал с антидепресанта ги препрограмира в състояние „М1“, което насърчава инфилтрацията на Т клетките и убиването на раковите клетки.

Но въпреки че тази лекарствена комбинация увеличава преживяемостта, нейните ефекти не са много трайни. Ханахан и неговият екип обаче видяха възможност в възстановяването на имунната микросреда на тумора. За да се възползват от тази възможност, те добавиха към сместа антитяло за блокиране на контролни точки, което засилва противотуморните имунни отговори.

Такива лечения досега са се провалили мизерно срещу GBM при хора. Но когато се добави към комбинацията бевацизумаб-имипрамин, лекарството анти-PD-L1 антитяло значително удължава оцеляването на мишките.

„Тъй като всяка от тези терапии вече е в клинична употреба“, каза Ханахан, „те не трябва да се подлагат на отнемащото време фармакологично разработване и изпитване за безопасност, изисквано за нови лекарства. Поради тази причина се надяваме, че комбинираната терапия, която открихме в това проучване, може да бъде тествана относително скоро в клинични изпитвания при хора за GBM, изключително агресивен рак, от който има спешна нужда.“ съществуват нови стратегии за лечение.

Всъщност вече са в ход планове за фаза I пилотно проучване за оценка на комбинацията от активни съставки. Ако бъде одобрено от регулаторните органи, проучването ще бъде ръководено от Hanahan и Andreas Hottinger от Centre Hospitalier Universitaire Vaudois в Лозана.

източник:

Институт за изследване на рака Лудвиг

Справка:

Chrysplewicz, A., et al. (2022) Автофагията на раковите клетки, препрограмираните макрофаги и ремоделираните съдове в глиобластома предизвикват туморен имунитет. Ракова клетка. doi.org/10.1016/j.ccell.2022.08.014.

.