Kombinace tří existujících léků prodlužuje přežití u myších modelů fatální rakoviny mozku

Kombinace tří existujících léků prodlužuje přežití u myších modelů fatální rakoviny mozku

Studie Ludwig Cancer Research identifikovala kombinaci tří existujících léků, která významně prodlužuje přežití u myších modelů smrtícího mozkového nádoru Glioblastoma multiforme (GBM). Výzkumníci vedení Douglasem Hanahanem z Ludwiga Lausanne v aktuálním vydání Cancer Cell referují o tom, jak léky používané v kombinaci – antidepresivum, protilátka proti blokádu imunitního kontrolního bodu a myší analog terapie rakoviny, které samy o sobě nenabízejí výhodu přežití proti GBM – ; synergicky spouštět silné terapeutické imunitní reakce proti nádoru.

Náš výzkum ukazuje velký potenciál opětovného použití léků pro léčbu rakoviny. "Ukázali jsme zde, že tři extenzivně charakterizované léky, které se již používají na klinice, mohou být rekombinovány, aby narušily imunosupresivní bariéru nádoru a vyvolaly terapeutickou imunitní odpověď, která významně prodlužuje přežití u myších modelů GBM, rakoviny, která dosud unikala veškeré terapii používané k její léčbě."

Hanahan, vážený odborník, Ludwigův institut pro výzkum rakoviny, pobočka v Lausanne

Hanahan a jeho kolegové provedli předklinické studie, aby prozkoumali, zda kombinace léků, které se zaměřují na specifické vlastnosti podporující růst nádorů, mohou synergicky působit na zastavení nebo zvrácení progrese onemocnění. Předchozí studie v Hanahanově laboratoři ukázaly, že generické „tricyklické“ antidepresivum, imipramin, lze použít v kombinaci s antikoagulačním lékem k hyperaktivaci procesu známého jako autofagie, ve kterém buňky kanibalizují své vlastní proteiny a organely, aby získaly živiny, které potřebují pro růst. Hyperaktivace autofagie těmito léky mírně prodloužila přežití myší s GBM.

V této studii vědci testovali, zda lék, který se zaměřuje na nesouvisející jev, abnormální krevní cévy nádorů, v kombinaci s imipraminem může dále zlepšit výsledky. Použili myší analog humánní anti-VEGF protilátky bevacizumab, který byl schválen jako léčba druhé linie GBM, ani ne tak pro prodloužení přežití, ale pro poskytnutí úlevy pacientům zmírněním otoků způsobených abnormální vaskulaturou. Je známo, že bevacizumab prakticky normalizuje netěsné nádorové krevní cévy, jejichž abnormality také interferují s chemoterapií i imunoterapií.

Vědci zjistili, že kombinace imipraminu a protilátky blokující VEGF významně zpomalila progresi nádoru a prodloužila dobu přežití u myší s GBM. Kombinace, jak zjistili, narušuje imunitní obranu nádoru prostřednictvím mnoha mechanismů a spouští silnou protinádorovou imunitní odpověď charakterizovanou náborem pomocných a cytotoxických T buněk, které jsou kritické pro protinádorovou imunitu.

Analog humánně specifického bevacizumabu, který se zaměřuje na angiogenní faktor VEGF u myší, remodeloval krevní cévy nádoru způsobem, o kterém je známo, že podporuje infiltraci T lymfocytů. Hyperaktivace autofagie imipraminem zároveň stimulovala protinádorovou imunitu.

Ale to nebylo všechno. Hanahan a jeho tým zjistili, že antidepresivum má také samostatný a neočekávaný účinek na typ imunitních buněk známých jako makrofágy, které se nacházejí ve velkém množství v nádorech GBM. Jak se ukazuje, imipramin se také zaměřuje na biochemickou dráhu, která pomáhá udržovat makrofágy v takzvaném „M2“ stavu, ve kterém podporují růst nádoru. Blokování tohoto signálu antidepresivem je přeprogramovalo do stavu „M1“, což podporuje infiltraci T lymfocytů a zabíjení rakovinných buněk.

Ale ačkoli tato kombinace léků zvýšila přežití, její účinky nebyly příliš trvalé. Hanahan a jeho tým však viděli příležitost v rekondici imunitního mikroprostředí nádoru. Aby využili této příležitosti, přidali do směsi protilátku blokující kontrolní bod, která posiluje protinádorové imunitní reakce.

Taková léčba proti GBM u lidí zatím velmi selhala. Když se však přidal ke kombinaci bevacizumab-imipramin, lék protilátek proti PD-L1 významně prodloužil přežití myší.

"Protože každá z těchto terapií je již klinicky používána," řekl Hanahan, "nemusí podstupovat časově náročný farmakologický vývoj a testování bezpečnosti vyžadované pro nové léky. Z tohoto důvodu doufáme, že kombinovanou terapii, kterou jsme našli v této studii, bude možné relativně brzy otestovat v klinických studiích na lidech pro GBM, extrémně agresivní rakovinu, pro kterou je naléhavá potřeba." existují nové léčebné strategie."

Ve skutečnosti již probíhají plány na pilotní studii fáze I, která má vyhodnotit kombinaci účinných látek. Pokud bude uděleno regulační schválení, studii povedou Hanahan a Andreas Hottinger z Centre Hospitalier Universitaire Vaudois v Lausanne.

Zdroj:

Ludwigův institut pro výzkum rakoviny

Odkaz:

Chrysplewicz, A., a kol. (2022) Autofagie rakovinných buněk, přeprogramované makrofágy a remodelované cévy v glioblastomu spouštějí nádorovou imunitu. Rakovinová buňka. doi.org/10.1016/j.ccell.2022.08.014.

.