Kombinationen af ​​tre eksisterende lægemidler forlænger overlevelsen i musemodeller af dødelig hjernekræft

Kombinationen af ​​tre eksisterende lægemidler forlænger overlevelsen i musemodeller af dødelig hjernekræft

En undersøgelse foretaget af Ludwig Cancer Research har identificeret en kombination af tre eksisterende lægemidler, der signifikant forlænger overlevelsen i musemodeller af den dødelige hjernetumor Glioblastoma multiforme (GBM). Forskere ledet af Douglas Hanahan fra Ludwig Lausanne rapporterer i det aktuelle nummer af Cancer Cell, hvordan de lægemidler, der anvendes i kombinationen - et antidepressivum, et immun checkpoint blokade antistof og en museanalog af en cancerterapi, som alene ikke giver en overlevelsesfordel mod GBM - ; synergi for at udløse stærke terapeutiske immunresponser mod tumoren.

Vores forskning viser det store potentiale i at genbruge lægemidler til kræftbehandling. "Vi har her vist, at tre meget karakteriserede lægemidler, der allerede er brugt i klinikken, kan rekombineres for at forstyrre tumorens immunsuppressive barriere og inducere en terapeutisk immunrespons, der signifikant forlænger overlevelsen i musemodeller af GBM, en kræftsygdom, der hidtil har unddraget sig al terapi, der er brugt til at behandle den."

Hanahan, Distinguished Scholar, Ludwig Institute for Cancer Research Lausanne Branch

Hanahan og hans kolleger udførte prækliniske undersøgelser for at undersøge, om lægemiddelkombinationer, der retter sig mod specifikke vækstfremmende egenskaber ved tumorer, kunne arbejde synergistisk for at standse eller vende sygdomsprogression. Tidligere undersøgelser i Hanahans laboratorium havde vist, at et generisk "tricyklisk" antidepressivum, imipramin, kunne bruges i kombination med et antikoagulerende lægemiddel til at hyperaktivere en proces kendt som autofagi, hvor celler kannibaliserer deres egne proteiner og organeller for at få de næringsstoffer, de har brug for til vækst. Hyperaktivering af autofagi med disse lægemidler forlængede en smule overlevelsen af ​​mus med GBM.

I denne undersøgelse testede forskere, om et lægemiddel, der retter sig mod et ikke-relateret fænomen, de unormale blodkar i tumorer, når det kombineres med imipramin, kunne forbedre resultaterne yderligere. De brugte en museanalog af det humane anti-VEGF-antistof bevacizumab, som er blevet godkendt som andenlinjebehandling for GBM, ikke så meget for at forlænge overlevelsen, men for at give lindring til patienter ved at lindre ødemer forårsaget af den unormale vaskulatur. Bevacizumab er kendt for praktisk talt at normalisere utætte tumorblodkar, hvis abnormiteter også interfererer med både kemoterapi og immunterapi.

Forskerne fandt ud af, at kombinationen af ​​imipramin og det VEGF-blokerende antistof signifikant forsinket tumorprogression og forlængede overlevelsestider hos mus med GBM. Kombinationen, opdagede de, forstyrrer tumorens immunforsvar gennem flere mekanismer og udløser en stærk antitumorimmunrespons karakteriseret ved rekruttering af hjælpere og cytotoksiske T-celler, der er kritiske for antitumorimmunitet.

En analog af human-specifik bevacizumab, som er rettet mod den angiogene faktor VEGF i mus, ombyggede tumorens blodkar på en måde, der er kendt for at fremme T-celleinfiltration. Samtidig stimulerede hyperaktivering af autofagi med imipramin antitumorimmunitet.

Men det var ikke alt. Hanahan og hans team fandt ud af, at antidepressivummet også havde en separat og uventet effekt på en type immuncelle kendt som makrofager, som findes i stort antal i GBM-tumorer. Som det viser sig, målretter imipramin også en biokemisk vej, der hjælper med at holde makrofager i en såkaldt "M2"-tilstand, hvor de understøtter tumorvækst. Blokering af dette signal med antidepressivum omprogrammerede dem til en "M1"-tilstand, som fremmer T-celleinfiltration og drab af kræftceller.

Men selvom denne kombination af lægemidler øgede overlevelsen, var dens virkninger ikke særlig varige. Hanahan og hans team så dog en mulighed i at genoprette tumorens immunmikromiljø. For at drage fordel af denne mulighed tilføjede de et checkpoint-blokade-antistof til blandingen, som booster antitumor-immunresponser.

Sådanne behandlinger har hidtil fejlet dybt mod GBM hos mennesker. Men når det blev tilføjet til bevacizumab-imipramin-kombinationen, forlængede et anti-PD-L1-antistoflægemiddel markant musenes overlevelse.

"Fordi hver af disse terapier allerede er i klinisk brug," sagde Hanahan, "behøver de ikke at gennemgå den tidskrævende farmakologiske udvikling og sikkerhedstestning, der kræves for nye lægemidler. Af denne grund håber vi, at den kombinationsterapi, vi fandt i denne undersøgelse, kan testes relativt snart i kliniske forsøg på mennesker for GBM, en ekstremt aggressiv cancer, som der er et presserende behov for." der findes nye behandlingsstrategier."

Faktisk er der allerede planer om et fase I-pilotstudie for at evaluere kombinationen af ​​aktive ingredienser. Hvis myndighedsgodkendelse gives, vil undersøgelsen blive ledet af Hanahan og Andreas Hottinger fra Centre Hospitalier Universitaire Vaudois i Lausanne.

Kilde:

Ludwig Institut for Kræftforskning

Reference:

Chrysplewicz, A., et al. (2022) Kræftcelleautofagi, omprogrammerede makrofager og ombyggede kar i glioblastom udløser tumorimmunitet. Kræftcelle. doi.org/10.1016/j.ccell.2022.08.014.

.