Ο συνδυασμός τριών υπαρχόντων φαρμάκων επεκτείνει την επιβίωση σε μοντέλα ποντικών με θανατηφόρο καρκίνο του εγκεφάλου

Ο συνδυασμός τριών υπαρχόντων φαρμάκων επεκτείνει την επιβίωση σε μοντέλα ποντικών με θανατηφόρο καρκίνο του εγκεφάλου

Μια μελέτη από την Ludwig Cancer Research έχει εντοπίσει έναν συνδυασμό τριών υπαρχόντων φαρμάκων που επεκτείνει σημαντικά την επιβίωση σε μοντέλα ποντικών του θανατηφόρου όγκου εγκεφάλου πολύμορφο γλοιοβλάστωμα (GBM). Ερευνητές με επικεφαλής τον Douglas Hanahan από το Ludwig Lausanne αναφέρουν στο τρέχον τεύχος του Cancer Cell πώς τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται στον συνδυασμό - ένα αντικαταθλιπτικό, ένα αντίσωμα αποκλεισμού του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου και ένα ανάλογο ποντικού μιας θεραπείας καρκίνου, τα οποία από μόνα τους δεν προσφέρουν πλεονέκτημα επιβίωσης έναντι της GBM - . συνεργάζονται για να πυροδοτήσουν ισχυρές θεραπευτικές ανοσολογικές αποκρίσεις κατά του όγκου.

Η έρευνά μας δείχνει τις μεγάλες δυνατότητες της επαναχρησιμοποίησης φαρμάκων για τη θεραπεία του καρκίνου. «Δείξαμε εδώ ότι τρία εκτενώς χαρακτηρισμένα φάρμακα που χρησιμοποιούνται ήδη στην κλινική μπορούν να ανασυνδυαστούν για να διαταράξουν τον ανοσοκατασταλτικό φραγμό του όγκου και να προκαλέσουν μια θεραπευτική ανοσολογική απόκριση που επεκτείνει σημαντικά την επιβίωση σε μοντέλα ποντικιών GBM, ενός καρκίνου που μέχρι στιγμής έχει ξεφύγει από κάθε θεραπεία που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του».

Hanahan, Distinguished Scholar, Ludwig Institute for Cancer Research, Παράρτημα Λωζάνης

Ο Hanahan και οι συνεργάτες του διεξήγαγαν προκλινικές μελέτες για να εξετάσουν εάν συνδυασμοί φαρμάκων που στοχεύουν συγκεκριμένες ιδιότητες προαγωγής της ανάπτυξης όγκων θα μπορούσαν να λειτουργήσουν συνεργιστικά για να σταματήσουν ή να αναστρέψουν την εξέλιξη της νόσου. Προηγούμενες μελέτες στο εργαστήριο του Hanahan είχαν δείξει ότι ένα γενικό «τρικυκλικό» αντικαταθλιπτικό, η ιμιπραμίνη, θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με ένα αντιπηκτικό φάρμακο για να υπερενεργοποιήσει μια διαδικασία γνωστή ως αυτοφαγία, στην οποία τα κύτταρα κανιβαλίζουν τις πρωτεΐνες και τα οργανίδια τους για να λάβουν τα θρεπτικά συστατικά που χρειάζονται για την ανάπτυξη. Η υπερενεργοποίηση της αυτοφαγίας από αυτά τα φάρμακα παρέτεινε ελαφρώς την επιβίωση των ποντικών με GBM.

Σε αυτή τη μελέτη, οι ερευνητές εξέτασαν εάν ένα φάρμακο που στοχεύει ένα άσχετο φαινόμενο, τα ανώμαλα αιμοφόρα αγγεία των όγκων, όταν συνδυάζεται με ιμιπραμίνη θα μπορούσε να βελτιώσει περαιτέρω τα αποτελέσματα. Χρησιμοποίησαν ένα ανάλογο ποντικού του ανθρώπινου αντισώματος αντι-VEGF bevacizumab, το οποίο έχει εγκριθεί ως θεραπεία δεύτερης γραμμής για το GBM, όχι τόσο για να παρατείνει την επιβίωση αλλά για να προσφέρει ανακούφιση στους ασθενείς ανακουφίζοντας το οίδημα που προκαλείται από την ανώμαλη αγγείωση. Το bevacizumab είναι γνωστό ότι ουσιαστικά ομαλοποιεί τα αιμοφόρα αγγεία του όγκου που διαρρέουν, οι ανωμαλίες των οποίων παρεμβαίνουν επίσης τόσο στη χημειοθεραπεία όσο και στην ανοσοθεραπεία.

Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι ο συνδυασμός της ιμιπραμίνης και του αντισώματος που αναστέλλει τον VEGF καθυστέρησε σημαντικά την εξέλιξη του όγκου και επέκτεινε τους χρόνους επιβίωσης σε ποντίκια με GBM. Ο συνδυασμός, ανακάλυψαν, διαταράσσει την ανοσολογική άμυνα του όγκου μέσω πολλαπλών μηχανισμών και πυροδοτεί μια ισχυρή αντικαρκινική ανοσοαπόκριση που χαρακτηρίζεται από τη στρατολόγηση βοηθητικών και κυτταροτοξικών Τ κυττάρων που είναι κρίσιμα για την αντικαρκινική ανοσία.

Ένα ανάλογο της ειδικής για τον άνθρωπο bevacizumab, το οποίο στοχεύει τον αγγειογενετικό παράγοντα VEGF σε ποντίκια, αναδιαμόρφωσε τα αιμοφόρα αγγεία του όγκου με τρόπο γνωστό ότι προάγει τη διήθηση των Τ κυττάρων. Ταυτόχρονα, η υπερενεργοποίηση της αυτοφαγίας από την ιμιπραμίνη διεγείρει την αντικαρκινική ανοσία.

Αλλά δεν ήταν μόνο αυτό. Ο Hanahan και η ομάδα του ανακάλυψαν ότι το αντικαταθλιπτικό είχε επίσης μια ξεχωριστή και απροσδόκητη επίδραση σε έναν τύπο ανοσοκυττάρων γνωστό ως μακροφάγα, τα οποία βρίσκονται σε μεγάλους αριθμούς σε όγκους GBM. Όπως αποδεικνύεται, η ιμιπραμίνη στοχεύει επίσης σε ένα βιοχημικό μονοπάτι που βοηθά στη διατήρηση των μακροφάγων στη λεγόμενη κατάσταση «Μ2», στην οποία υποστηρίζουν την ανάπτυξη του όγκου. Ο αποκλεισμός αυτού του σήματος με το αντικαταθλιπτικό τα επαναπρογραμμάτισε σε κατάσταση «Μ1», η οποία προάγει τη διήθηση των Τ κυττάρων και τη θανάτωση των καρκινικών κυττάρων.

Αλλά παρόλο που αυτός ο συνδυασμός φαρμάκων αύξησε την επιβίωση, τα αποτελέσματά του δεν ήταν πολύ διαρκή. Ωστόσο, ο Hanahan και η ομάδα του είδαν μια ευκαιρία για την αποκατάσταση του ανοσοποιητικού μικροπεριβάλλοντος του όγκου. Για να επωφεληθούν από αυτή την ευκαιρία, πρόσθεσαν ένα αντίσωμα αποκλεισμού σημείου ελέγχου στο μείγμα, το οποίο ενισχύει τις αντικαρκινικές ανοσολογικές αποκρίσεις.

Τέτοιες θεραπείες έχουν μέχρι στιγμής αποτύχει παταγωδώς έναντι της GBM στους ανθρώπους. Αλλά όταν προστέθηκε στον συνδυασμό μπεβασιζουμάμπης-ιμιπραμίνης, ένα φάρμακο αντισώματος κατά του PD-L1 παρέτεινε σημαντικά την επιβίωση των ποντικών.

"Επειδή καθεμία από αυτές τις θεραπείες είναι ήδη σε κλινική χρήση", είπε ο Hanahan, "δεν χρειάζεται να υποβληθούν στη χρονοβόρα φαρμακολογική ανάπτυξη και δοκιμές ασφαλείας που απαιτούνται για νέα φάρμακα. Για αυτόν τον λόγο, ελπίζουμε ότι η συνδυαστική θεραπεία που βρήκαμε σε αυτήν τη μελέτη μπορεί να δοκιμαστεί σχετικά σύντομα σε κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους για GBM, έναν εξαιρετικά επιθετικό καρκίνο για τον οποίο υπάρχει ανάγκη." υπάρχουν νέες θεραπευτικές στρατηγικές».

Μάλιστα, ήδη βρίσκονται σε εξέλιξη σχέδια για πιλοτική μελέτη φάσης Ι για την αξιολόγηση του συνδυασμού των δραστικών συστατικών. Εάν χορηγηθεί ρυθμιστική έγκριση, η μελέτη θα διευθύνεται από τους Hanahan και Andreas Hottinger από το Centre Hospitalier Universitaire Vaudois στη Λωζάνη.

Πηγή:

Ludwig Institute for Cancer Research

Αναφορά:

Chrysplewicz, Α., et αϊ. (2022) Η αυτοφαγία των καρκινικών κυττάρων, τα επαναπρογραμματισμένα μακροφάγα και τα αναδιαμορφωμένα αγγεία στο γλοιοβλάστωμα πυροδοτούν την ανοσία του όγκου. Καρκινικό κύτταρο. doi.org/10.1016/j.ccell.2022.08.014.

.