La combinación de tres fármacos existentes prolonga la supervivencia en modelos murinos de cáncer cerebral mortal

La combinación de tres fármacos existentes prolonga la supervivencia en modelos murinos de cáncer cerebral mortal

Un estudio de Ludwig Cancer Research ha identificado una combinación de tres fármacos existentes que prolonga significativamente la supervivencia en modelos de ratón del mortal tumor cerebral glioblastoma multiforme (GBM). Los investigadores dirigidos por Douglas Hanahan de Ludwig Lausanne informan en el número actual de Cancer Cell cómo los medicamentos utilizados en combinación (un antidepresivo, un anticuerpo que bloquea los puntos de control inmunológico y un análogo de ratón de una terapia contra el cáncer, que por sí solos no ofrecen una ventaja de supervivencia contra el GBM); crean sinergia para desencadenar fuertes respuestas inmunitarias terapéuticas contra el tumor.

Nuestra investigación muestra el gran potencial de la reutilización de medicamentos para la terapia del cáncer. "Hemos demostrado aquí que tres fármacos ampliamente caracterizados que ya se utilizan en la clínica se pueden recombinar para alterar la barrera inmunosupresora del tumor e inducir una respuesta inmune terapéutica que extiende significativamente la supervivencia en modelos murinos de GBM, un cáncer que hasta ahora ha eludido toda terapia utilizada para tratarlo".

Hanahan, académico distinguido, sucursal de Lausana del Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer

Hanahan y sus colegas realizaron estudios preclínicos para examinar si las combinaciones de fármacos que se dirigen a propiedades específicas de los tumores que promueven el crecimiento podrían funcionar sinérgicamente para detener o revertir la progresión de la enfermedad. Estudios anteriores en el laboratorio de Hanahan habían demostrado que un antidepresivo "tricíclico" genérico, la imipramina, podría usarse en combinación con un fármaco anticoagulante para hiperactivar un proceso conocido como autofagia, en el que las células canibalizan sus propias proteínas y orgánulos para obtener los nutrientes que necesitan para crecer. La hiperactivación de la autofagia por estos fármacos prolongó ligeramente la supervivencia de ratones con GBM.

En este estudio, los investigadores probaron si un fármaco que se dirige a un fenómeno no relacionado, los vasos sanguíneos anormales de los tumores, cuando se combina con imipramina podría mejorar aún más los resultados. Utilizaron un análogo de ratón del anticuerpo humano anti-VEGF bevacizumab, que ha sido aprobado como tratamiento de segunda línea para el GBM, no tanto para prolongar la supervivencia sino para brindar alivio a los pacientes al aliviar el edema causado por la vasculatura anormal. Se sabe que bevacizumab prácticamente normaliza los vasos sanguíneos tumorales con fugas, cuyas anomalías también interfieren tanto con la quimioterapia como con la inmunoterapia.

Los investigadores encontraron que la combinación de imipramina y el anticuerpo bloqueador de VEGF retrasó significativamente la progresión del tumor y extendió los tiempos de supervivencia en ratones con GBM. Descubrieron que la combinación altera las defensas inmunitarias del tumor a través de múltiples mecanismos y desencadena una fuerte respuesta inmunitaria antitumoral caracterizada por el reclutamiento de células T auxiliares y citotóxicas que son fundamentales para la inmunidad antitumoral.

Un análogo del bevacizumab específico para humanos, que se dirige al factor angiogénico VEGF en ratones, remodeló los vasos sanguíneos del tumor de una manera que se sabe que promueve la infiltración de células T. Al mismo tiempo, la hiperactivación de la autofagia por la imipramina estimuló la inmunidad antitumoral.

Pero eso no fue todo. Hanahan y su equipo descubrieron que el antidepresivo también tenía un efecto separado e inesperado sobre un tipo de célula inmune conocida como macrófagos, que se encuentran en grandes cantidades en los tumores GBM. Resulta que la imipramina también se dirige a una vía bioquímica que ayuda a mantener los macrófagos en el llamado estado "M2", en el que apoyan el crecimiento tumoral. El bloqueo de esta señal con el antidepresivo los reprogramó en un estado "M1", que promueve la infiltración de células T y la destrucción de células cancerosas.

Pero aunque esta combinación de fármacos aumentó la supervivencia, sus efectos no fueron muy duraderos. Sin embargo, Hanahan y su equipo vieron una oportunidad en reacondicionar el microambiente inmunológico del tumor. Para aprovechar esta oportunidad, agregaron a la mezcla un anticuerpo bloqueador de puntos de control, que estimula las respuestas inmunes antitumorales.

Hasta ahora, estos tratamientos han fracasado estrepitosamente contra el GBM en humanos. Pero cuando se añadió a la combinación bevacizumab-imipramina, un fármaco de anticuerpo anti-PD-L1 prolongó significativamente la supervivencia de los ratones.

"Debido a que cada una de estas terapias ya está en uso clínico", dijo Hanahan, "no necesitan pasar por el largo desarrollo farmacológico y las pruebas de seguridad que requieren los medicamentos nuevos. Por esta razón, esperamos que la terapia combinada que encontramos en este estudio pueda probarse relativamente pronto en ensayos clínicos en humanos para GBM, un cáncer extremadamente agresivo para el cual existe una necesidad urgente". Existen nuevas estrategias de tratamiento”.

De hecho, ya hay planes en marcha para un estudio piloto de fase I para evaluar la combinación de ingredientes activos. Si se concede la aprobación regulatoria, el estudio será dirigido por Hanahan y Andreas Hottinger del Centro Hospitalario Universitario Vaudois en Lausana.

Fuente:

Instituto Ludwig para la investigación del cáncer

Referencia:

Chrysplewicz, A., et al. (2022) La autofagia de las células cancerosas, los macrófagos reprogramados y los vasos remodelados en el glioblastoma desencadenan la inmunidad tumoral. Célula cancerosa. doi.org/10.1016/j.ccell.2022.08.014.

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