Kolme olemasoleva ravimi kombinatsioon pikendab surmava ajuvähi hiiremudelite elulemust

Kolme olemasoleva ravimi kombinatsioon pikendab surmava ajuvähi hiiremudelite elulemust

Ludwig Cancer Researchi uuring on tuvastanud kolme olemasoleva ravimi kombinatsiooni, mis pikendab oluliselt surmava ajukasvaja Glioblastoma multiforme (GBM) hiiremudelite elulemust. Douglas Hanahani juhitud teadlased Ludwig Lausanne'ist annavad ajakirja Cancer Cell praeguses numbris teada, kuidas kombinatsioonis kasutatud ravimid – antidepressant, immuunkontrollpunkti blokaadi antikeha ja vähiravi hiire analoog, mis üksi ei paku GBM-i vastu ellujäämise eelist – ; sünergiseerida, et vallandada tugev terapeutiline immuunvastus kasvaja vastu.

Meie uuringud näitavad ravimite taaskasutamise suurt potentsiaali vähiravis. "Oleme siin näidanud, et kolme kliinikus juba kasutatud ulatuslikult iseloomustatud ravimit saab rekombineerida, et häirida kasvaja immunosupressiivset barjääri ja kutsuda esile terapeutiline immuunvastus, mis pikendab märkimisväärselt GBM-i hiiremudelite elulemust, vähki, mis on seni vältinud kogu selle raviks kasutatud ravi."

Hanahan, Ludwigi vähiuuringute instituudi Lausanne'i filiaali austatud teadlane

Hanahan ja tema kolleegid viisid läbi prekliinilised uuringud, et uurida, kas ravimite kombinatsioonid, mis on suunatud kasvajate spetsiifilistele kasvu soodustavatele omadustele, võivad toimida sünergistlikult haiguse progresseerumise peatamiseks või tagasipööramiseks. Varasemad uuringud Hanahani laboris näitasid, et üldist "tritsüklilist" antidepressanti, imipramiini, saab kasutada koos antikoagulandiga, et hüperaktiveerida autofagiana tuntud protsessi, mille käigus rakud kannibaliseerivad oma valke ja organelle, et saada kasvuks vajalikke toitaineid. Autofagia hüperaktiveerimine nende ravimite poolt pikendas veidi GBM-iga hiirte elulemust.

Selles uuringus testisid teadlased, kas ravim, mis on suunatud mitteseotud nähtusele, kasvajate ebanormaalsetele veresoontele, kombineerituna imipramiiniga, võib tulemusi veelgi parandada. Nad kasutasid inimese VEGF-vastase antikeha bevatsizumabi hiire analoogi, mis on heaks kiidetud GBM-i teise rea ravina, mitte niivõrd elulemuse pikendamiseks, vaid patsientidele leevenduse pakkumiseks, leevendades ebanormaalsest veresoonkonnast põhjustatud turset. Teadaolevalt normaliseerib bevatsizumab praktiliselt lekkivaid kasvaja veresooni, mille kõrvalekalded häirivad samuti nii keemia- kui ka immunoteraapiat.

Uurijad leidsid, et imipramiini ja VEGF-i blokeeriva antikeha kombinatsioon aeglustas märkimisväärselt kasvaja progresseerumist ja pikendas GBM-iga hiirte elulemust. Nad avastasid, et kombinatsioon häirib kasvaja immuunkaitset mitme mehhanismi kaudu ja käivitab tugeva kasvajavastase immuunvastuse, mida iseloomustab abistaja- ja tsütotoksiliste T-rakkude värbamine, mis on kasvajavastase immuunsuse jaoks kriitilised.

Inimspetsiifilise bevatsizumabi analoog, mis on suunatud hiirte angiogeensele faktorile VEGF, muutis kasvaja veresooned ümber viisil, mis teadaolevalt soodustab T-rakkude infiltratsiooni. Samal ajal stimuleeris autofagia hüperaktiveerimine imipramiiniga kasvajavastast immuunsust.

Kuid see polnud veel kõik. Hanahan ja tema meeskond leidsid, et antidepressandil oli ka eraldiseisev ja ootamatu toime teatud tüüpi immuunrakkudele, mida tuntakse makrofaagidena ja mida leidub suurel hulgal GBM kasvajates. Nagu selgub, on imipramiin suunatud ka biokeemilisele rajale, mis aitab hoida makrofaage nn M2 olekus, kus nad toetavad kasvaja kasvu. Selle signaali blokeerimine antidepressandiga programmeeris nad ümber "M1" olekusse, mis soodustab T-rakkude infiltratsiooni ja vähirakkude tapmist.

Kuid kuigi see ravimite kombinatsioon suurendas ellujäämist, ei olnud selle mõju kuigi püsiv. Hanahan ja tema meeskond nägid aga võimalust kasvaja immuunsüsteemi mikrokeskkonna taastamiseks. Selle võimaluse ärakasutamiseks lisasid nad segule kontrollpunkti blokaadi antikeha, mis suurendab kasvajavastast immuunvastust.

Sellised ravimeetodid on seni inimestel GBM-i vastu halvasti ebaõnnestunud. Kuid bevatsizumabi-imipramiini kombinatsioonile lisamisel pikendas PD-L1-vastane antikeha ravim märkimisväärselt hiirte ellujäämist.

"Kuna kõik need ravimeetodid on juba kliinilises kasutuses," ütles Hanahan, "ei pea nad läbima uute ravimite jaoks vajalikku aeganõudvat farmakoloogilist väljatöötamist ja ohutustesti. Sel põhjusel loodame, et selles uuringus leitud kombineeritud ravi saab suhteliselt kiiresti katsetada inimeste kliinilistes uuringutes GBM-i jaoks, mis on äärmiselt agressiivne vähk, mille jaoks on olemas vajadus." on olemas uued ravistrateegiad.

Tegelikult on juba käimas plaanid I faasi pilootuuringuks, et hinnata toimeainete kombinatsiooni. Kui regulatiivne heakskiit antakse, juhivad uuringut Hanahan ja Andreas Hottinger Center Hospitalier Universitaire Vaudois'st Lausanne'is.

Allikas:

Ludwigi vähiuuringute instituut

Viide:

Chrysplewicz, A. et al. (2022) Vähirakkude autofagia, ümberprogrammeeritud makrofaagid ja ümberehitatud veresooned glioblastoomi korral käivitavad kasvaja immuunsuse. Vähirakk. doi.org/10.1016/j.ccell.2022.08.014.

.