Kolmen olemassa olevan lääkkeen yhdistelmä pidentää kuolemaan johtavan aivosyövän hiirimalleissa selviytymistä

Kolmen olemassa olevan lääkkeen yhdistelmä pidentää kuolemaan johtavan aivosyövän hiirimalleissa selviytymistä

Ludwig Cancer Researchin tutkimus on tunnistanut kolmen olemassa olevan lääkkeen yhdistelmän, joka pidentää merkittävästi eloonjäämistä tappavan aivokasvaimen Glioblastoma multiformen (GBM) hiirimalleissa. Ludwig Lausannen Douglas Hanahanin johtamat tutkijat raportoivat Cancer Cellin nykyisessä numerossa, kuinka yhdistelmässä käytetyt lääkkeet - masennuslääke, immuunitarkastuspisteen salpausvasta-aine ja syöpähoidon hiiren analogi, jotka eivät yksin tarjoa eloonjäämisetua GBM:ää vastaan; synergisoivat laukaisemaan vahvoja terapeuttisia immuunivasteita kasvainta vastaan.

Tutkimuksemme osoittaa, että lääkkeiden uudelleenkäytöllä on suuret mahdollisuudet syövän hoidossa. "Olemme osoittaneet täällä, että kolme klinikalla jo käytettyä laajasti karakterisoitua lääkettä voidaan yhdistää hajottaakseen kasvaimen immunosuppressiivisen esteen ja indusoidakseen terapeuttisen immuunivasteen, joka pidentää merkittävästi eloonjäämistä GBM:n hiirimalleissa, syövän, joka on toistaiseksi jäänyt pois kaikesta sen hoitoon käytetystä hoidosta."

Hanahan, arvostettu tutkija, Ludwig Institute for Cancer Research Lausanne Branch

Hanahan ja hänen kollegansa suorittivat prekliinisiä tutkimuksia selvittääkseen, voisivatko tuumorien kasvua edistäviin ominaisuuksiin kohdistuvat lääkeyhdistelmät toimia synergistisesti taudin etenemisen pysäyttämiseksi tai kääntämiseksi. Aiemmat tutkimukset Hanahanin laboratoriossa olivat osoittaneet, että geneeristä "trisyklistä" masennuslääkettä, imipramiinia, voidaan käyttää yhdessä antikoagulanttilääkkeen kanssa autofagiana tunnetun prosessin hyperaktivoimiseksi, jossa solut kannibalisoivat omia proteiinejaan ja organellejaan saadakseen kasvuun tarvitsemiaan ravintoaineita. Näiden lääkkeiden aiheuttama autofagian hyperaktivointi pidensi hieman GBM:ää sairastavien hiirten eloonjäämistä.

Tässä tutkimuksessa tutkijat testasivat, voisiko lääke, joka kohdistuu asiaan liittymättömään ilmiöön, kasvainten epänormaaleihin verisuoniin, yhdistettynä imipramiiniin, parantaa tuloksia entisestään. He käyttivät ihmisen anti-VEGF-vasta-aineen bevasitsumabin hiiren analogia, joka on hyväksytty toisen linjan GBM:n hoitoon, ei niinkään pidentämään eloonjäämistä, vaan tarjoamaan helpotusta potilaille lievittämällä epänormaalin verisuoniston aiheuttamaa turvotusta. Bevasitsumabin tiedetään käytännöllisesti katsoen normalisoivan vuotavia kasvaimen verisuonia, joiden poikkeavuudet myös häiritsevät sekä kemoterapiaa että immunoterapiaa.

Tutkijat havaitsivat, että imipramiinin ja VEGF:ää estävän vasta-aineen yhdistelmä viivästytti merkittävästi kasvaimen etenemistä ja pidensi eloonjäämisaikoja hiirillä, joilla oli GBM. He havaitsivat, että yhdistelmä häiritsee kasvaimen immuunipuolustusta useiden mekanismien kautta ja laukaisee vahvan kasvainten vastaisen immuunivasteen, jolle on ominaista auttaja- ja sytotoksisten T-solujen värvääminen, jotka ovat kriittisiä kasvainten vastaiselle immuniteetille.

Ihmisspesifisen bevasitsumabin analogi, joka kohdistuu angiogeeniseen tekijään VEGF hiirissä, muokkasi kasvaimen verisuonia tavalla, jonka tiedetään edistävän T-solujen infiltraatiota. Samaan aikaan imipramiinin aiheuttama autofagian hyperaktivointi stimuloi kasvaintenvastaista immuniteettia.

Mutta ei siinä kaikki. Hanahan ja hänen tiiminsä havaitsivat, että masennuslääkkeellä oli myös erillinen ja odottamaton vaikutus eräänlaiseen immuunisoluun, joka tunnetaan makrofageina, joita esiintyy suuria määriä GBM-kasvaimissa. Kuten käy ilmi, imipramiini kohdistuu myös biokemialliseen reittiin, joka auttaa pitämään makrofagit niin sanotussa "M2"-tilassa, jossa ne tukevat kasvaimen kasvua. Tämän signaalin estäminen masennuslääkkeellä ohjelmoi ne uudelleen "M1"-tilaan, mikä edistää T-solujen infiltraatiota ja syöpäsolujen tappamista.

Mutta vaikka tämä lääkeyhdistelmä lisäsi eloonjäämistä, sen vaikutukset eivät olleet kovin kestäviä. Hanahan ja hänen tiiminsä näkivät kuitenkin mahdollisuuden kunnostaa kasvaimen immuuni-mikroympäristöä. Hyödyntämään tätä tilaisuutta, he lisäsivät seokseen tarkistuspisteen estovasta-aineen, joka tehostaa kasvainten vastaisia ​​immuunivasteita.

Tällaiset hoidot ovat toistaiseksi epäonnistuneet surkeasti GBM:ää vastaan ​​ihmisillä. Mutta kun se lisättiin bevasitsumabi-imipramiini-yhdistelmään, anti-PD-L1-vasta-ainelääke pidensi merkittävästi hiirten eloonjäämistä.

"Koska jokainen näistä hoidoista on jo kliinisessä käytössä", Hanahan sanoi, "niiden ei tarvitse käydä läpi aikaa vievää farmakologista kehitystä ja uusien lääkkeiden turvallisuustestausta. Tästä syystä toivomme, että tässä tutkimuksessa löytämäämme yhdistelmähoitoa voidaan testata suhteellisen pian ihmisillä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa GBM:n, erittäin aggressiivisen syövän, jolle on olemassa tarve." uusia hoitostrategioita on olemassa."

Itse asiassa suunnitelmat ovat jo käynnissä vaiheen I pilottitutkimuksesta, jossa arvioidaan vaikuttavien aineiden yhdistelmää. Jos viranomaishyväksyntä myönnetään, tutkimusta johtavat Hanahan ja Andreas Hottinger Center Hospitalier Universitaire Vaudois'sta Lausannessa.

Lähde:

Ludwig Syöpätutkimusinstituutti

Viite:

Chrysplewicz, A., et ai. (2022) Syöpäsoluautofagia, uudelleenohjelmoidut makrofagit ja uudelleen muotoillut suonet glioblastoomassa laukaisevat kasvainimmuniteetin. Syöpäsolu. doi.org/10.1016/j.ccell.2022.08.014.

.