La combinaison de trois médicaments existants prolonge la survie dans des modèles murins de cancer du cerveau mortel

La combinaison de trois médicaments existants prolonge la survie dans des modèles murins de cancer du cerveau mortel

Une étude menée par Ludwig Cancer Research a identifié une combinaison de trois médicaments existants qui prolonge considérablement la survie dans des modèles murins de la tumeur cérébrale mortelle Glioblastoma multiforme (GBM). Des chercheurs dirigés par Douglas Hanahan de Ludwig Lausanne rapportent dans le numéro actuel de Cancer Cell comment les médicaments utilisés dans la combinaison - un antidépresseur, un anticorps bloquant les points de contrôle immunitaire et un analogue murin d'un traitement anticancéreux, qui, à eux seuls, n'offrent pas d'avantage de survie contre le GBM - ; agissent en synergie pour déclencher de fortes réponses immunitaires thérapeutiques contre la tumeur.

Nos recherches montrent le grand potentiel de la réutilisation de médicaments pour le traitement du cancer. "Nous avons montré ici que trois médicaments largement caractérisés et déjà utilisés en clinique peuvent être recombinés pour perturber la barrière immunosuppressive de la tumeur et induire une réponse immunitaire thérapeutique qui prolonge considérablement la survie dans des modèles murins de GBM, un cancer qui a jusqu'à présent échappé à toute thérapie utilisée pour le traiter."

Hanahan, chercheur émérite, succursale de Lausanne de l'Institut Ludwig pour la recherche sur le cancer

Hanahan et ses collègues ont mené des études précliniques pour examiner si des combinaisons de médicaments ciblant des propriétés spécifiques favorisant la croissance des tumeurs pourraient agir en synergie pour arrêter ou inverser la progression de la maladie. Des études antérieures menées dans le laboratoire de Hanahan avaient montré qu'un antidépresseur générique « tricyclique », l'imipramine, pouvait être utilisé en association avec un médicament anticoagulant pour hyperactiver un processus appelé autophagie, dans lequel les cellules cannibalisent leurs propres protéines et organites pour obtenir les nutriments dont elles ont besoin pour leur croissance. L'hyperactivation de l'autophagie par ces médicaments a légèrement prolongé la survie des souris atteintes de GBM.

Dans cette étude, les chercheurs ont testé si un médicament ciblant un phénomène sans rapport, les vaisseaux sanguins anormaux des tumeurs, associé à l'imipramine, pourrait améliorer davantage les résultats. Ils ont utilisé un analogue murin de l'anticorps humain anti-VEGF, le bevacizumab, qui a été approuvé comme traitement de deuxième intention du GBM, non pas tant pour prolonger la survie que pour soulager les patients en soulageant l'œdème provoqué par un système vasculaire anormal. Le bevacizumab est connu pour normaliser pratiquement les vaisseaux sanguins tumoraux qui fuient, dont les anomalies interfèrent également avec la chimiothérapie et l'immunothérapie.

Les chercheurs ont découvert que la combinaison de l'imipramine et de l'anticorps bloquant le VEGF retardait considérablement la progression tumorale et prolongeait la durée de survie chez les souris atteintes de GBM. La combinaison, ont-ils découvert, perturbe les défenses immunitaires de la tumeur par le biais de multiples mécanismes et déclenche une forte réponse immunitaire antitumorale caractérisée par le recrutement de cellules T auxiliaires et cytotoxiques qui sont essentielles à l'immunité antitumorale.

Un analogue du bevacizumab spécifique à l'humain, qui cible le facteur angiogénique VEGF chez la souris, a remodelé les vaisseaux sanguins de la tumeur d'une manière connue pour favoriser l'infiltration des lymphocytes T. Dans le même temps, l’hyperactivation de l’autophagie par l’imipramine a stimulé l’immunité anti-tumorale.

Mais ce n'était pas tout. Hanahan et son équipe ont découvert que l'antidépresseur avait également un effet distinct et inattendu sur un type de cellule immunitaire appelée macrophages, que l'on retrouve en grand nombre dans les tumeurs GBM. Il s’avère que l’imipramine cible également une voie biochimique qui aide à maintenir les macrophages dans un état dit « M2 », dans lequel ils soutiennent la croissance tumorale. Le blocage de ce signal avec l'antidépresseur les a reprogrammés dans un état « M1 », ce qui favorise l'infiltration des lymphocytes T et la destruction des cellules cancéreuses.

Mais bien que cette association médicamenteuse ait augmenté la survie, ses effets n’ont pas été très durables. Cependant, Hanahan et son équipe ont vu une opportunité dans le reconditionnement du microenvironnement immunitaire de la tumeur. Pour profiter de cette opportunité, ils ont ajouté au mélange un anticorps bloquant les points de contrôle, qui stimule les réponses immunitaires antitumorales.

De tels traitements ont jusqu’à présent échoué lamentablement contre le GBM chez l’homme. Mais lorsqu’il est ajouté à l’association bevacizumab-imipramine, un anticorps anti-PD-L1 a considérablement prolongé la survie des souris.

"Comme chacune de ces thérapies est déjà utilisée en clinique", a déclaré Hanahan, "elles n'ont pas besoin de subir le développement pharmacologique fastidieux et les tests de sécurité requis pour les nouveaux médicaments. Pour cette raison, nous espérons que la thérapie combinée que nous avons trouvée dans cette étude pourra être testée relativement prochainement dans des essais cliniques sur l'homme pour le GBM, un cancer extrêmement agressif pour lequel il existe un besoin urgent. " de nouvelles stratégies de traitement existent.

En fait, des plans sont déjà en cours pour une étude pilote de phase I visant à évaluer la combinaison d’ingrédients actifs. Si l'approbation réglementaire est accordée, l'étude sera dirigée par Hanahan et Andreas Hottinger du Centre Hospitalier Universitaire Vaudois de Lausanne.

Source:

Institut Ludwig pour la recherche sur le cancer

Référence:

Chrysplewicz, A., et al. (2022) L’autophagie des cellules cancéreuses, les macrophages reprogrammés et les vaisseaux remodelés dans le glioblastome déclenchent l’immunité tumorale. Cellule cancéreuse. doi.org/10.1016/j.ccell.2022.08.014.

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