Kombinacija triju postojećih lijekova produljuje preživljenje kod mišjih modela fatalnog raka mozga

Kombinacija triju postojećih lijekova produljuje preživljenje kod mišjih modela fatalnog raka mozga

Studija koju je proveo Ludwig Cancer Research identificirala je kombinaciju triju postojećih lijekova koji značajno produljuju preživljavanje kod mišjih modela smrtonosnog tumora mozga Glioblastoma multiforme (GBM). Istraživači predvođeni Douglasom Hanahanom iz Ludwiga Lausannea izvješćuju u aktualnom izdanju Cancer Cell-a kako lijekovi korišteni u kombinaciji - antidepresiva, protutijela za blokadu imunološke kontrolne točke i mišjeg analoga terapije raka, koji sami ne nude prednost u preživljavanju u odnosu na GBM - ; sinergiziraju kako bi pokrenuli jake terapeutske imunološke odgovore protiv tumora.

Naše istraživanje pokazuje veliki potencijal ponovne uporabe lijekova za terapiju raka. "Ovdje smo pokazali da se tri opsežno karakterizirana lijeka koji se već koriste u klinici mogu rekombinirati kako bi se poremetila imunosupresivna barijera tumora i inducirao terapeutski imunološki odgovor koji značajno produljuje preživljenje u mišjim modelima GBM-a, raka koji je do sada izmicao svim terapijama koje su se koristile za njegovo liječenje."

Hanahan, istaknuti znanstvenik, Ludwig Institute for Cancer Research Branch Lausanne

Hanahan i njegovi kolege proveli su pretkliničke studije kako bi ispitali mogu li kombinacije lijekova koje ciljaju na specifična svojstva tumora za poticanje rasta djelovati sinergistički na zaustavljanje ili poništavanje progresije bolesti. Prethodne studije u Hanahanovom laboratoriju pokazale su da se generički "triciklički" antidepresiv, imipramin, može koristiti u kombinaciji s antikoagulantnim lijekom za hiperaktivaciju procesa poznatog kao autofagija, u kojem stanice kanibaliziraju vlastite proteine ​​i organele kako bi dobile hranjive tvari koje su im potrebne za rast. Hiperaktivacija autofagije ovim lijekovima malo je produžila preživljavanje miševa s GBM.

U ovoj su studiji istraživači testirali može li lijek koji cilja na nepovezani fenomen, abnormalne krvne žile tumora, u kombinaciji s imipraminom dodatno poboljšati rezultate. Koristili su mišji analog ljudskog anti-VEGF protutijela bevacizumaba, koji je odobren kao druga linija liječenja za GBM, ne toliko da produže preživljenje, već da pruže olakšanje pacijentima ublažavanjem edema uzrokovanog abnormalnom vaskulaturi. Poznato je da bevacizumab gotovo normalizira propusne krvne žile tumora, čije abnormalnosti također ometaju i kemoterapiju i imunoterapiju.

Istraživači su otkrili da je kombinacija imipramina i protutijela koja blokiraju VEGF značajno odgodila progresiju tumora i produžila vrijeme preživljavanja kod miševa s GBM. Kombinacija, otkrili su, remeti imunološku obranu tumora kroz više mehanizama i pokreće snažan antitumorski imunološki odgovor karakteriziran regrutiranjem pomoćnih i citotoksičnih T stanica koje su ključne za antitumorski imunitet.

Analog bevacizumaba specifičnog za ljude, koji cilja angiogenetski faktor VEGF kod miševa, prepravio je krvne žile tumora na način za koji se zna da potiče infiltraciju T stanica. U isto vrijeme, hiperaktivacija autofagije imipraminom stimulirala je antitumorski imunitet.

Ali to nije bilo sve. Hanahan i njegov tim otkrili su da antidepresiv također ima zaseban i neočekivan učinak na vrstu imunoloških stanica poznatih kao makrofagi, koji se nalaze u velikom broju u tumorima GBM. Kako se ispostavilo, imipramin također cilja biokemijski put koji pomaže zadržati makrofage u takozvanom "M2" stanju, u kojem podržavaju rast tumora. Blokiranje ovog signala antidepresivom reprogramiralo ih je u stanje "M1", što potiče infiltraciju T stanica i ubijanje stanica raka.

Ali iako je ova kombinacija lijekova povećala preživljenje, njeni učinci nisu bili dugotrajni. Međutim, Hanahan i njegov tim vidjeli su priliku u obnavljanju imunološkog mikrookruženja tumora. Kako bi iskoristili ovu priliku, u mješavinu su dodali antitijelo za blokadu kontrolnih točaka, koje pojačava antitumorske imunološke odgovore.

Takvi tretmani do sada su bili neuspješni protiv GBM-a kod ljudi. Ali kada se doda kombinaciji bevacizumab-imipramin, lijek protiv PD-L1 antitijela značajno je produžio preživljavanje miševa.

"Budući da je svaka od ovih terapija već u kliničkoj uporabi," rekao je Hanahan, "ne moraju proći dugotrajan farmakološki razvoj i testiranje sigurnosti koje je potrebno za nove lijekove. Iz tog razloga, nadamo se da će se kombinirana terapija koju smo pronašli u ovoj studiji relativno brzo moći testirati u kliničkim ispitivanjima na ljudima za GBM, izuzetno agresivan rak za kojim postoji hitna potreba." postoje nove strategije liječenja.”

Zapravo, već su u tijeku planovi za pilot studiju faze I za procjenu kombinacije aktivnih sastojaka. Ako regulatorno odobrenje bude odobreno, studiju će voditi Hanahan i Andreas Hottinger iz Centre Hospitalier Universitaire Vaudois u Lausanni.

Izvor:

Ludwig Institut za istraživanje raka

Referenca:

Chrysplewicz, A. i sur. (2022) Autofagija stanica raka, reprogramirani makrofagi i remodelirane žile u glioblastomu pokreću tumorski imunitet. Stanica raka. doi.org/10.1016/j.ccell.2022.08.014.

.