A három létező gyógyszer kombinációja meghosszabbítja a túlélést a halálos agyrák egérmodelljeiben

A három létező gyógyszer kombinációja meghosszabbítja a túlélést a halálos agyrák egérmodelljeiben

A Ludwig Cancer Research tanulmánya három létező gyógyszer kombinációját azonosította, amely jelentősen meghosszabbítja a túlélést a halálos Glioblastoma multiforme (GBM) agydaganat egérmodelljeiben. Douglas Hanahan, Ludwig Lausanne kutatói a Cancer Cell aktuális számában arról számolnak be, hogy a kombinációban használt gyógyszerek – egy antidepresszáns, egy immunkontroll-blokkoló antitest és egy rákterápia egéranalógja –, amelyek önmagukban nem jelentenek túlélési előnyt a GBM-mel szemben; szinergizálják, hogy erős terápiás immunválaszt váltsanak ki a daganat ellen.

Kutatásaink azt mutatják, hogy a gyógyszerek rákterápiában való újrafelhasználásában rejlő nagy lehetőségek rejlenek. "Megmutattuk, hogy a klinikán már használt három, széles körben jellemzett gyógyszer rekombinálható a daganat immunszuppresszív gátjának megbontására, és olyan terápiás immunválaszt indukálva, amely jelentősen meghosszabbítja a túlélést a GBM egérmodelljeiben, amely rák eddig minden kezelést elkerült."

Hanahan, kiváló tudós, a Ludwig Rákkutató Intézet Lausanne-i fiókja

Hanahan és munkatársai preklinikai vizsgálatokat végeztek annak vizsgálatára, hogy a daganatok specifikus növekedést serkentő tulajdonságait célzó gyógyszerkombinációk képesek-e szinergikusan működni a betegség progressziójának megállításában vagy visszafordításában. Hanahan laboratóriumában végzett korábbi tanulmányok kimutatták, hogy egy általános "triciklikus" antidepresszáns, az imipramin egy antikoaguláns gyógyszerrel kombinálva használható az autofágiaként ismert folyamat hiperaktiválására, amelyben a sejtek kannibalizálják saját fehérjéiket és organellumokat, hogy megszerezzék a növekedéshez szükséges tápanyagokat. Az autofágia e gyógyszerek általi hiperaktiválása kismértékben meghosszabbította a GBM-ben szenvedő egerek túlélését.

Ebben a tanulmányban a kutatók azt vizsgálták, hogy egy nem kapcsolódó jelenséget, a daganatok rendellenes ereit célzó gyógyszer imipraminnal kombinálva tovább javíthatja-e az eredményeket. A bevacizumab humán VEGF-ellenes antitest egéranalógját használták, amelyet a GBM második vonalbeli kezeléseként hagytak jóvá, nem annyira a túlélés meghosszabbítására, hanem azért, hogy enyhítsék a betegeket az abnormális érrendszer által okozott ödéma enyhítésével. A bevacizumabról ismert, hogy gyakorlatilag normalizálja a szivárgó daganatos ereket, amelyek rendellenességei szintén zavarják a kemoterápiát és az immunterápiát.

A kutatók azt találták, hogy az imipramin és a VEGF-blokkoló antitest kombinációja jelentősen késleltette a tumor progresszióját és meghosszabbította a túlélési időt GBM-ben szenvedő egerekben. Felfedezték, hogy a kombináció több mechanizmuson keresztül megzavarja a daganat immunvédelmét, és erős daganatellenes immunválaszt vált ki, amelyet a tumorellenes immunitás szempontjából kritikus fontosságú segítő és citotoxikus T-sejtek toborzása jellemez.

A humán specifikus bevacizumab analógja, amely a VEGF angiogén faktort célozza meg egerekben, olyan módon alakította át a daganat véredényeit, amelyről ismert, hogy elősegíti a T-sejtek beszűrődését. Ugyanakkor az autofágia imipramin általi hiperaktiválása stimulálta a daganatellenes immunitást.

De ez nem volt minden. Hanahan és csapata azt találta, hogy az antidepresszánsnak külön és váratlan hatása is volt a makrofágoknak nevezett immunsejtekre, amelyek nagy számban fordulnak elő GBM daganatokban. Mint kiderült, az imipramin egy olyan biokémiai útvonalat is megcéloz, amely segít a makrofágokat úgynevezett „M2” állapotban tartani, amelyben támogatják a daganat növekedését. Ennek a jelnek az antidepresszánssal való blokkolása „M1” állapotba programozta át őket, ami elősegíti a T-sejtek beszűrődését és a rákos sejtek elpusztulását.

De bár ez a gyógyszerkombináció növelte a túlélést, hatásai nem voltak túl tartósak. Hanahan és csapata azonban lehetőséget látott a daganat immun-mikrokörnyezetének helyreállításában. Hogy kihasználják ezt a lehetőséget, egy checkpoint blokád ellenanyagot adtak a keverékhez, amely fokozza a daganatellenes immunválaszt.

Az ilyen kezelések eddig csúnyán kudarcot vallottak a GBM ellen emberekben. De a bevacizumab-imipramin kombinációhoz hozzáadva egy anti-PD-L1 antitest gyógyszer jelentősen meghosszabbította az egerek túlélését.

"Mivel ezek a terápiák mindegyike már klinikai használatban van" - mondta Hanahan, "nem kell átesni az új gyógyszerekhez szükséges időigényes farmakológiai fejlesztésen és biztonsági tesztelésen. Emiatt reméljük, hogy az ebben a tanulmányban talált kombinált terápia viszonylag hamar tesztelhető humán klinikai vizsgálatokban a GBM-re, egy rendkívül agresszív rákbetegségre, amelyre szükség van." új kezelési stratégiák léteznek."

Valójában már folynak a tervek egy I. fázisú kísérleti tanulmányra, amely a hatóanyagok kombinációját értékelné. Ha a hatósági engedélyt megadják, a tanulmányt Hanahan és Andreas Hottinger vezeti a Lausanne-i Center Hospitalier Universitaire Vaudois munkatársa.

Forrás:

Ludwig Rákkutató Intézet

Referencia:

Chrysplewicz, A., et al. (2022) A rákos sejt autofágia, az újraprogramozott makrofágok és az átalakított erek glioblasztómában tumorimmunitást váltanak ki. Rák sejt. doi.org/10.1016/j.ccell.2022.08.014.

.