La combinazione di tre farmaci esistenti estende la sopravvivenza nei modelli murini di cancro al cervello fatale

La combinazione di tre farmaci esistenti estende la sopravvivenza nei modelli murini di cancro al cervello fatale

Uno studio condotto da Ludwig Cancer Research ha identificato una combinazione di tre farmaci esistenti che estende significativamente la sopravvivenza in modelli murini del tumore cerebrale mortale Glioblastoma multiforme (GBM). I ricercatori guidati da Douglas Hanahan del Ludwig Lausanne riferiscono nell'attuale numero di Cancer Cell come i farmaci utilizzati nella combinazione - un antidepressivo, un anticorpo che blocca il checkpoint immunitario e un analogo murino di una terapia antitumorale, che da soli non offrono un vantaggio in termini di sopravvivenza contro il GBM -; sinergizzano per innescare forti risposte immunitarie terapeutiche contro il tumore.

La nostra ricerca mostra il grande potenziale del riutilizzo dei farmaci per la terapia del cancro. “Abbiamo dimostrato qui che tre farmaci ampiamente caratterizzati già utilizzati in clinica possono essere ricombinati per distruggere la barriera immunosoppressiva del tumore e indurre una risposta immunitaria terapeutica che estende significativamente la sopravvivenza nei modelli murini di GBM, un cancro che finora ha eluso tutte le terapie utilizzate per trattarlo”.

Hanahan, illustre studioso, Istituto Ludwig per la ricerca sul cancro, filiale di Losanna

Hanahan e i suoi colleghi hanno condotto studi preclinici per esaminare se le combinazioni di farmaci che mirano a specifiche proprietà di promozione della crescita dei tumori potrebbero funzionare in sinergia per arrestare o invertire la progressione della malattia. Precedenti studi nel laboratorio di Hanahan avevano dimostrato che un generico antidepressivo “triciclico”, l’imipramina, potrebbe essere usato in combinazione con un farmaco anticoagulante per iperattivare un processo noto come autofagia, in cui le cellule cannibalizzano le proprie proteine ​​e organelli per ottenere i nutrienti di cui hanno bisogno per la crescita. L’iperattivazione dell’autofagia da parte di questi farmaci ha prolungato leggermente la sopravvivenza dei topi con GBM.

In questo studio, i ricercatori hanno testato se un farmaco che prende di mira un fenomeno non correlato, i vasi sanguigni anomali dei tumori, se combinato con l’imipramina potrebbe migliorare ulteriormente i risultati. Hanno utilizzato un analogo murino dell’anticorpo umano anti-VEGF bevacizumab, che è stato approvato come trattamento di seconda linea per il GBM, non tanto per prolungare la sopravvivenza ma per fornire sollievo ai pazienti alleviando l’edema causato dal sistema vascolare anormale. È noto che bevacizumab normalizza virtualmente i vasi sanguigni tumorali che perdono, le cui anomalie interferiscono anche con la chemioterapia e l’immunoterapia.

I ricercatori hanno scoperto che la combinazione di imipramina e dell’anticorpo che blocca il VEGF ritardava significativamente la progressione del tumore e prolungava i tempi di sopravvivenza nei topi con GBM. La combinazione, hanno scoperto, distrugge le difese immunitarie del tumore attraverso molteplici meccanismi e innesca una forte risposta immunitaria antitumorale caratterizzata dal reclutamento di cellule T helper e citotossiche che sono fondamentali per l’immunità antitumorale.

Un analogo del bevacizumab specifico per l’uomo, che prende di mira il fattore angiogenico VEGF nei topi, ha rimodellato i vasi sanguigni del tumore in un modo noto per promuovere l’infiltrazione delle cellule T. Allo stesso tempo, l’iperattivazione dell’autofagia da parte dell’imipramina ha stimolato l’immunità antitumorale.

Ma non era tutto. Hanahan e il suo team hanno scoperto che l’antidepressivo aveva anche un effetto separato e inaspettato su un tipo di cellule immunitarie note come macrofagi, che si trovano in gran numero nei tumori GBM. A quanto pare, l’imipramina prende di mira anche un percorso biochimico che aiuta a mantenere i macrofagi nel cosiddetto stato “M2”, in cui supportano la crescita del tumore. Il blocco di questo segnale con l’antidepressivo li ha riprogrammati in uno stato “M1”, che promuove l’infiltrazione delle cellule T e l’uccisione delle cellule tumorali.

Ma sebbene questa combinazione di farmaci abbia aumentato la sopravvivenza, i suoi effetti non sono stati molto duraturi. Tuttavia, Hanahan e il suo team hanno visto un’opportunità nel ricondizionare il microambiente immunitario del tumore. Per sfruttare questa opportunità, hanno aggiunto alla miscela un anticorpo che blocca il checkpoint, che aumenta le risposte immunitarie antitumorali.

Tali trattamenti hanno finora fallito miseramente contro il GBM negli esseri umani. Ma quando aggiunto alla combinazione bevacizumab-imipramina, un farmaco anticorpale anti-PD-L1 ha prolungato significativamente la sopravvivenza dei topi.

"Poiché ciascuna di queste terapie è già in uso clinico", ha affermato Hanahan, "non hanno bisogno di essere sottoposte al lungo sviluppo farmacologico e ai test di sicurezza richiesti per i nuovi farmaci. Per questo motivo, speriamo che la terapia combinata che abbiamo trovato in questo studio possa essere testata relativamente presto negli studi clinici sull'uomo per il GBM, un cancro estremamente aggressivo di cui c'è un urgente bisogno". esistono nuove strategie di trattamento”.

Infatti, sono già in corso i piani per uno studio pilota di fase I per valutare la combinazione di principi attivi. Se verrà concessa l’approvazione normativa, lo studio sarà condotto da Hanahan e Andreas Hottinger del Centre Hospitalier Universitaire Vaudois di Losanna.

Fonte:

Istituto Ludwig per la ricerca sul cancro

Riferimento:

Chrysplewicz, A., et al. (2022) L’autofagia delle cellule tumorali, i macrofagi riprogrammati e i vasi rimodellati nel glioblastoma attivano l’immunità al tumore. Cellula cancerosa. doi.org/10.1016/j.ccell.2022.08.014.

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