Trijų esamų vaistų derinys prailgina mirtino smegenų vėžio pelių modelių išgyvenamumą

Trijų esamų vaistų derinys prailgina mirtino smegenų vėžio pelių modelių išgyvenamumą

Ludwig Cancer Research atliktas tyrimas nustatė trijų esamų vaistų derinį, kuris žymiai prailgina mirtino smegenų auglio Glioblastoma multiforme (GBM) pelių išgyvenamumą. Mokslininkai, vadovaujami Douglaso Hanahano iš Ludwig Lausanne, dabartiniame Cancer Cell numeryje praneša, kaip kartu naudojami vaistai – antidepresantas, imuninės kontrolės taško blokados antikūnas ir vėžio terapijos pelių analogas, kurie vieni nesuteikia išgyvenimo pranašumo prieš GBM; sinergija, kad sukeltų stiprų terapinį imuninį atsaką prieš naviką.

Mūsų tyrimai rodo didelį pakartotinio vaistų panaudojimo vėžio gydymui potencialą. "Mes parodėme, kad trys plačiai apibūdinti vaistai, jau naudojami klinikoje, gali būti rekombinuoti, kad būtų sutrikdytas naviko imunosupresinis barjeras ir sukeltų terapinį imuninį atsaką, kuris žymiai prailgina GBM pelių modelių išgyvenamumą, vėžį, kuris iki šiol buvo išvengęs jokios jo gydymui naudotos terapijos."

Hanahan, Liudviko vėžio tyrimų instituto Lozanos filialo nusipelnęs mokslininkas

Hanahanas ir jo kolegos atliko ikiklinikinius tyrimus, siekdami ištirti, ar vaistų deriniai, nukreipti į specifines auglių augimą skatinančias savybes, gali veikti sinergiškai, kad sustabdytų arba pakeistų ligos progresavimą. Ankstesni Hanahano laboratorijoje atlikti tyrimai parodė, kad generinis „triciklis“ antidepresantas imipraminas gali būti naudojamas kartu su antikoaguliantu, siekiant hiperaktyvinti procesą, vadinamą autofagija, kai ląstelės kanibalizuoja savo baltymus ir organelius, kad gautų augimui reikalingų maistinių medžiagų. Autofagijos hiperaktyvacija šiais vaistais šiek tiek pailgino pelių, sergančių GBM, išgyvenimą.

Šiame tyrime mokslininkai ištyrė, ar vaistas, skirtas nesusijusiam reiškiniui, nenormalioms navikų kraujagyslėms, kartu su imipraminu, gali dar labiau pagerinti rezultatus. Jie naudojo žmogaus anti-VEGF antikūno bevacizumabo pelės analogą, kuris buvo patvirtintas kaip antrosios eilės GBM gydymas, ne tiek tam, kad pailgintų išgyvenimą, bet kad palengvintų pacientų edemą, kurią sukelia nenormalios kraujagyslės. Žinoma, kad bevacizumabas praktiškai normalizuoja nesandarias naviko kraujagysles, kurių anomalijos taip pat trukdo chemoterapijai ir imunoterapijai.

Tyrėjai nustatė, kad imipramino ir VEGF blokuojančių antikūnų derinys žymiai sulėtino naviko progresavimą ir pailgino išgyvenimo laiką pelėms, turinčioms GBM. Jie atrado, kad šis derinys sutrikdo naviko imuninę apsaugą per kelis mechanizmus ir sukelia stiprų priešnavikinį imuninį atsaką, kuriam būdingas pagalbinių ir citotoksinių T ląstelių, kurios yra labai svarbios priešnavikiniam imunitetui, įdarbinimas.

Žmogui būdingo bevacizumabo analogas, nukreiptas į angiogeninį faktorių VEGF pelėse, pertvarkė naviko kraujagysles tokiu būdu, kuris skatina T ląstelių infiltraciją. Tuo pačiu metu autofagijos hiperaktyvinimas imipraminu paskatino priešnavikinį imunitetą.

Bet tai buvo dar ne viskas. Hanahanas ir jo komanda nustatė, kad antidepresantas taip pat turėjo atskirą ir netikėtą poveikį tam tikros rūšies imuninėms ląstelėms, žinomoms kaip makrofagai, kurių daug randama GBM navikuose. Kaip paaiškėjo, imipraminas taip pat nukreiptas į biocheminį kelią, kuris padeda išlaikyti makrofagus vadinamojoje „M2“ būsenoje, kurioje jie palaiko naviko augimą. Užblokavus šį signalą antidepresantu, jie perprogramuojami į „M1“ būseną, kuri skatina T ląstelių infiltraciją ir vėžio ląstelių žudymą.

Tačiau nors šis vaistų derinys padidino išgyvenamumą, jo poveikis nebuvo labai ilgalaikis. Tačiau Hanahanas ir jo komanda pamatė galimybę atkurti naviko imuninę mikroaplinką. Norėdami pasinaudoti šia galimybe, jie į mišinį pridėjo kontrolinio taško blokados antikūnų, kurie sustiprina priešnavikinį imuninį atsaką.

Toks gydymas iki šiol buvo apgailėtinai nesėkmingas prieš žmonių GBM. Tačiau pridėjus bevacizumabo-imipramino derinį, anti-PD-L1 antikūnų vaistas žymiai pailgino pelių išgyvenamumą.

"Kadangi kiekvienas iš šių gydymo būdų jau yra klinikinis naudojimas, - sakė Hanahanas, - jiems nereikia atlikti daug laiko reikalaujančio farmakologinio kūrimo ir saugumo bandymų, reikalingų naujiems vaistams. Dėl šios priežasties tikimės, kad šiame tyrime nustatytas kombinuotas gydymas bus gana greitai išbandytas atliekant žmogaus klinikinius GBM, ypač agresyvaus vėžio, kurio reikia gydyti, tyrimus. yra naujų gydymo strategijų“.

Tiesą sakant, jau rengiami I fazės bandomojo tyrimo planai, skirti įvertinti veikliųjų medžiagų derinį. Jei bus suteiktas reguliavimo patvirtinimas, tyrimui vadovaus Hanahan ir Andreas Hottinger iš Lozanos universiteto Hospitalier Universitaire Vaudois centro.

Šaltinis:

Ludwigo vėžio tyrimų institutas

Nuoroda:

Chrysplewicz, A. ir kt. (2022) Vėžio ląstelių autofagija, perprogramuoti makrofagai ir rekonstruoti glioblastomos kraujagyslės sukelia naviko imunitetą. Vėžio ląstelė. doi.org/10.1016/j.ccell.2022.08.014.

.