Trīs esošo zāļu kombinācija pagarina dzīvildzi nāvējoša smadzeņu vēža peļu modeļos

Trīs esošo zāļu kombinācija pagarina dzīvildzi nāvējoša smadzeņu vēža peļu modeļos

Ludviga Cancer Research veiktais pētījums ir identificējis trīs esošo zāļu kombināciju, kas ievērojami pagarina nāvējošā smadzeņu audzēja Glioblastoma multiforme (GBM) peles izdzīvošanu. Pētnieki Duglasa Hanahana vadībā no Ludviga Lozannas pašreizējā žurnāla Cancer Cell numurā ziņo, kā kombinācijā izmantotās zāles - antidepresants, imūnās kontrolpunkta blokādes antiviela un peles analogs vēža terapijai, kas vienas pašas nepiedāvā izdzīvošanas priekšrocības pret GBM; sinerģēt, lai izraisītu spēcīgas terapeitiskās imūnās atbildes pret audzēju.

Mūsu pētījumi liecina par lielo zāļu atkārtotas izmantošanas potenciālu vēža terapijā. "Šeit mēs esam parādījuši, ka trīs plaši raksturotas zāles, kas jau tiek izmantotas klīnikā, var tikt rekombinētas, lai izjauktu audzēja imūnsupresīvo barjeru un izraisītu terapeitisku imūnreakciju, kas ievērojami pagarina izdzīvošanu GBM peļu modeļos - vēzis, kas līdz šim ir izvairījies no visas tā ārstēšanai izmantotās terapijas."

Hanahan, izcilais zinātnieks, Ludviga vēža izpētes institūta Lozannas filiāle

Hanahans un viņa kolēģi veica preklīniskos pētījumus, lai noskaidrotu, vai zāļu kombinācijas, kas vērstas uz specifiskām audzēju augšanu veicinošām īpašībām, varētu darboties sinerģiski, lai apturētu vai mainītu slimības progresēšanu. Iepriekšējie pētījumi Hanahānas laboratorijā parādīja, ka vispārēju "triciklisko" antidepresantu imipramīnu var izmantot kombinācijā ar antikoagulantu, lai hiperaktivizētu procesu, kas pazīstams kā autofagija, kurā šūnas kanibalizē savus proteīnus un organellus, lai iegūtu augšanai nepieciešamās barības vielas. Autofagijas hiperaktivācija ar šīm zālēm nedaudz pagarināja peļu ar GBM izdzīvošanu.

Šajā pētījumā pētnieki pārbaudīja, vai zāles, kuru mērķis ir nesaistīta parādība, audzēju patoloģiskie asinsvadi, kombinācijā ar imipramīnu, varētu vēl vairāk uzlabot rezultātus. Viņi izmantoja cilvēka anti-VEGF antivielas bevacizumaba peles analogu, kas ir apstiprināts kā otrās līnijas GBM ārstēšana, lai ne tik daudz pagarinātu dzīvildzi, bet gan lai sniegtu atvieglojumu pacientiem, mazinot tūsku, ko izraisīja patoloģiska asinsvadu sistēma. Ir zināms, ka bevacizumabs praktiski normalizē noplūdušos audzēja asinsvadus, kuru novirzes arī traucē gan ķīmijterapiju, gan imūnterapiju.

Pētnieki atklāja, ka imipramīna un VEGF bloķējošās antivielas kombinācija ievērojami aizkavēja audzēja progresēšanu un pagarināja izdzīvošanas laiku pelēm ar GBM. Viņi atklāja, ka kombinācija izjauc audzēja imūno aizsardzību, izmantojot vairākus mehānismus, un izraisa spēcīgu pretaudzēju imūnreakciju, ko raksturo palīgu un citotoksisku T šūnu piesaiste, kas ir būtiskas pretvēža imunitātei.

Cilvēkam specifiskā bevacizumaba analogs, kas ir vērsts uz angiogēno faktoru VEGF pelēm, pārveidoja audzēja asinsvadus tādā veidā, kas, kā zināms, veicina T šūnu infiltrāciju. Tajā pašā laikā autofagijas hiperaktivācija ar imipramīnu stimulēja pretvēža imunitāti.

Bet tas nebija viss. Hanahans un viņa komanda atklāja, ka antidepresantam bija arī atsevišķa un negaidīta ietekme uz imūno šūnu veidu, kas pazīstams kā makrofāgi, kas lielā skaitā atrodami GBM audzējos. Kā izrādās, imipramīns ir vērsts arī uz bioķīmisko ceļu, kas palīdz uzturēt makrofāgus tā sauktajā “M2” stāvoklī, kurā tie atbalsta audzēja augšanu. Bloķējot šo signālu ar antidepresantu, tie tika pārprogrammēti “M1” stāvoklī, kas veicina T šūnu infiltrāciju un vēža šūnu nogalināšanu.

Bet, lai gan šī zāļu kombinācija palielināja dzīvildzi, tās ietekme nebija īpaši ilgstoša. Tomēr Hanahans un viņa komanda redzēja iespēju atjaunot audzēja imūno mikrovidi. Lai izmantotu šo iespēju, viņi maisījumam pievienoja kontrolpunkta blokādes antivielu, kas pastiprina pretvēža imūnās atbildes.

Šāda ārstēšana līdz šim ir bijusi nožēlojama neveiksmīga pret GBM cilvēkiem. Bet, pievienojot bevacizumaba-imipramīna kombinācijai, anti-PD-L1 antivielu zāles ievērojami pagarināja peļu izdzīvošanu.

"Tā kā katra no šīm terapijām jau tiek klīniski izmantota," sacīja Hanahans, "viņiem nav jāveic laikietilpīga farmakoloģiskā izstrāde un drošības pārbaude, kas nepieciešama jaunām zālēm. Šī iemesla dēļ mēs ceram, ka šajā pētījumā atklāto kombinēto terapiju varēs salīdzinoši drīz pārbaudīt cilvēku klīniskajos pētījumos attiecībā uz GBM, ārkārtīgi agresīvu vēzi, kas ir nepieciešams. Ir jaunas ārstēšanas stratēģijas.

Faktiski jau tiek plānots I fāzes izmēģinājuma pētījums, lai novērtētu aktīvo sastāvdaļu kombināciju. Ja tiks piešķirts normatīvais apstiprinājums, pētījumu vadīs Hanahan un Andreas Hotinger no Lozannas universitātes Hospitalier Universitaire Vaudois centra.

Avots:

Ludviga vēža izpētes institūts

Atsauce:

Chrysplewicz, A., et al. (2022) Vēža šūnu autofagija, pārprogrammēti makrofāgi un pārveidoti asinsvadi glioblastomā izraisa audzēja imunitāti. Vēža šūna. doi.org/10.1016/j.ccell.2022.08.014.

.