De combinatie van drie bestaande medicijnen verlengt de overleving in muismodellen van fatale hersenkanker

De combinatie van drie bestaande medicijnen verlengt de overleving in muismodellen van fatale hersenkanker

Een onderzoek door Ludwig Cancer Research heeft een combinatie van drie bestaande medicijnen geïdentificeerd die de overleving aanzienlijk verlengt in muismodellen van de dodelijke hersentumor Glioblastoma multiforme (GBM). Onderzoekers onder leiding van Douglas Hanahan van Ludwig Lausanne rapporteren in de huidige uitgave van Cancer Cell hoe de medicijnen die in de combinatie worden gebruikt - een antidepressivum, een immuuncontrolepuntblokkerend antilichaam en een muisanaloog van een kankertherapie, die op zichzelf geen overlevingsvoordeel bieden tegen GBM -; synergiseren om sterke therapeutische immuunreacties tegen de tumor teweeg te brengen.

Ons onderzoek toont het grote potentieel aan van het hergebruik van medicijnen voor kankertherapie. “We hebben hier aangetoond dat drie uitgebreid gekarakteriseerde geneesmiddelen die al in de kliniek worden gebruikt, kunnen worden gerecombineerd om de immunosuppressieve barrière van de tumor te verstoren en een therapeutische immuunrespons te induceren die de overleving aanzienlijk verlengt in muismodellen van GBM, een kanker die tot nu toe alle therapieën heeft ontgaan die zijn gebruikt om het te behandelen.”

Hanahan, Distinguished Scholar, Ludwig Instituut voor Kankeronderzoek Lausanne Branch

Hanahan en zijn collega's voerden preklinische onderzoeken uit om te onderzoeken of medicijncombinaties die zich richten op specifieke groeibevorderende eigenschappen van tumoren synergetisch zouden kunnen werken om de ziekteprogressie te stoppen of om te keren. Eerdere studies in het laboratorium van Hanahan hadden aangetoond dat een generiek ‘tricyclisch’ antidepressivum, imipramine, in combinatie met een antistollingsmiddel kan worden gebruikt om een ​​proces te hyperactiveren dat bekend staat als autofagie, waarbij cellen hun eigen eiwitten en organellen kannibaliseren om de voedingsstoffen te krijgen die ze nodig hebben voor groei. Hyperactivatie van autofagie door deze medicijnen verlengde de overleving van muizen met GBM enigszins.

In deze studie testten onderzoekers of een medicijn dat zich richt op een niet-gerelateerd fenomeen, de abnormale bloedvaten van tumoren, in combinatie met imipramine de resultaten verder zou kunnen verbeteren. Ze gebruikten een muizenanaloog van het menselijke anti-VEGF-antilichaam bevacizumab, dat is goedgekeurd als tweedelijnsbehandeling voor GBM, niet zozeer om de overleving te verlengen, maar om verlichting te bieden aan patiënten door het verlichten van oedeem veroorzaakt door het abnormale vaatstelsel. Het is bekend dat bevacizumab lekkende tumorbloedvaten vrijwel normaliseert, waarvan de afwijkingen ook interfereren met zowel chemotherapie als immunotherapie.

De onderzoekers ontdekten dat de combinatie van imipramine en het VEGF-blokkerende antilichaam de tumorprogressie aanzienlijk vertraagde en de overlevingstijden verlengde bij muizen met GBM. De combinatie, zo ontdekten ze, verstoort de immuunafweer van de tumor via meerdere mechanismen en veroorzaakt een sterke antitumorale immuunrespons die wordt gekenmerkt door de rekrutering van helper- en cytotoxische T-cellen die cruciaal zijn voor de antitumorimmuniteit.

Een analoog van mensspecifiek bevacizumab, dat zich richt op de angiogene factor VEGF bij muizen, hermodelleerde de bloedvaten van de tumor op een manier waarvan bekend is dat het de infiltratie van T-cellen bevordert. Tegelijkertijd stimuleerde hyperactivatie van autofagie door imipramine de antitumorimmuniteit.

Maar dat was nog niet alles. Hanahan en zijn team ontdekten dat het antidepressivum ook een afzonderlijk en onverwacht effect had op een type immuuncel die bekend staat als macrofagen en die in grote aantallen worden aangetroffen in GBM-tumoren. Het blijkt dat imipramine zich ook richt op een biochemische route die helpt macrofagen in een zogenaamde “M2”-toestand te houden, waarin ze de tumorgroei ondersteunen. Door dit signaal te blokkeren met het antidepressivum werden ze opnieuw geprogrammeerd in een ‘M1’-toestand, die de infiltratie van T-cellen en het doden van kankercellen bevordert.

Maar hoewel deze combinatie van medicijnen de overleving verhoogde, waren de effecten ervan niet erg duurzaam. Hanahan en zijn team zagen echter een kans om de micro-omgeving van het immuunsysteem van de tumor te herstellen. Om van deze mogelijkheid te profiteren, hebben ze een controlepuntblokkade-antilichaam aan de mix toegevoegd, dat de antitumorale immuunreacties versterkt.

Dergelijke behandelingen hebben tot nu toe jammerlijk gefaald tegen GBM bij mensen. Maar wanneer het werd toegevoegd aan de combinatie bevacizumab-imipramine, verlengde een anti-PD-L1-antilichaammedicijn de overleving van de muizen aanzienlijk.

"Omdat elk van deze therapieën al klinisch wordt gebruikt," zei Hanahan, "hoeften ze niet de tijdrovende farmacologische ontwikkelings- en veiligheidstests te ondergaan die nodig zijn voor nieuwe medicijnen. Om deze reden hopen we dat de combinatietherapie die we in deze studie hebben gevonden relatief snel kan worden getest in klinische onderzoeken bij mensen voor GBM, een extreem agressieve kanker waaraan dringend behoefte bestaat." Er bestaan ​​nieuwe behandelstrategieën.”

Er bestaan ​​zelfs al plannen voor een fase I-pilotstudie om de combinatie van actieve ingrediënten te evalueren. Als goedkeuring van de regelgevende instanties wordt verleend, zal het onderzoek worden geleid door Hanahan en Andreas Hottinger van het Centre Hospitalier Universitaire Vaudois in Lausanne.

Bron:

Ludwig Instituut voor Kankeronderzoek

Referentie:

Chrysplewicz, A., et al. (2022) Autofagie van kankercellen, geherprogrammeerde macrofagen en vernieuwde bloedvaten bij glioblastoom veroorzaken tumorimmuniteit. Kanker cel. doi.org/10.1016/j.ccell.2022.08.014.

.