Kombinasjonen av tre eksisterende legemidler forlenger overlevelsen i musemodeller av dødelig hjernekreft

Kombinasjonen av tre eksisterende legemidler forlenger overlevelsen i musemodeller av dødelig hjernekreft

En studie av Ludwig Cancer Research har identifisert en kombinasjon av tre eksisterende medisiner som i betydelig grad forlenger overlevelsen i musemodeller av den dødelige hjernesvulsten Glioblastoma multiforme (GBM). Forskere ledet av Douglas Hanahan fra Ludwig Lausanne rapporterer i den nåværende utgaven av Cancer Cell hvordan stoffene som brukes i kombinasjonen - et antidepressivum, et immunkontrollpunktblokkadeantistoff og en museanalog av en kreftbehandling, som alene ikke gir en overlevelsesfordel mot GBM - ; synergi for å utløse sterke terapeutiske immunresponser mot svulsten.

Vår forskning viser det store potensialet ved gjenbruk av legemidler til kreftbehandling. "Vi har vist her at tre omfattende karakteriserte medikamenter som allerede er brukt i klinikken kan rekombineres for å forstyrre svulstens immunsuppressive barriere og indusere en terapeutisk immunrespons som betydelig forlenger overlevelsen i musemodeller av GBM, en kreft som så langt har unngått all terapi som brukes for å behandle den."

Hanahan, Distinguished Scholar, Ludwig Institute for Cancer Research Lausanne Branch

Hanahan og hans kolleger utførte prekliniske studier for å undersøke om medikamentkombinasjoner som retter seg mot spesifikke vekstfremmende egenskaper til svulster kan fungere synergistisk for å stoppe eller reversere sykdomsprogresjon. Tidligere studier i Hanahans laboratorium hadde vist at et generisk "trisyklisk" antidepressivum, imipramin, kunne brukes i kombinasjon med et antikoagulasjonsmiddel for å hyperaktivere en prosess kjent som autofagi, der celler kannibaliserer sine egne proteiner og organeller for å få de næringsstoffene de trenger for vekst. Hyperaktivering av autofagi med disse legemidlene forlenget overlevelsen av mus med GBM litt.

I denne studien testet forskere om et medikament som retter seg mot et urelatert fenomen, de unormale blodårene i svulster, i kombinasjon med imipramin kan forbedre resultatene ytterligere. De brukte en museanalog av det humane anti-VEGF-antistoffet bevacizumab, som er godkjent som andrelinjebehandling for GBM, ikke så mye for å forlenge overlevelsen, men for å gi lindring til pasienter ved å lindre ødem forårsaket av den unormale vaskulaturen. Bevacizumab er kjent for å tilnærmet normalisere utette svulstblodkar, hvis abnormiteter også forstyrrer både kjemoterapi og immunterapi.

Forskerne fant at kombinasjonen av imipramin og det VEGF-blokkerende antistoffet betydelig forsinket tumorprogresjon og forlenget overlevelsestid hos mus med GBM. Kombinasjonen, oppdaget de, forstyrrer svulstens immunforsvar gjennom flere mekanismer og utløser en sterk antitumorimmunrespons preget av rekruttering av hjelpere og cytotoksiske T-celler som er kritiske for antitumorimmunitet.

En analog av human-spesifikk bevacizumab, som retter seg mot den angiogene faktoren VEGF i mus, remodellerte svulstens blodårer på en måte som er kjent for å fremme T-celleinfiltrasjon. Samtidig stimulerte hyperaktivering av autofagi av imipramin antitumorimmunitet.

Men det var ikke alt. Hanahan og teamet hans fant at antidepressiva også hadde en separat og uventet effekt på en type immuncelle kjent som makrofager, som finnes i stort antall i GBM-svulster. Som det viser seg, er imipramin også rettet mot en biokjemisk vei som bidrar til å holde makrofager i en såkalt "M2"-tilstand, der de støtter tumorvekst. Blokkering av dette signalet med antidepressiva omprogrammerte dem til en "M1"-tilstand, som fremmer T-celleinfiltrasjon og dreping av kreftceller.

Men selv om denne medikamentkombinasjonen økte overlevelsen, var effektene ikke særlig varige. Hanahan og teamet hans så imidlertid en mulighet i å rekondisjonere svulstens immunmikromiljø. For å dra nytte av denne muligheten, la de til et sjekkpunktblokkadeantistoff til blandingen, som øker antitumorimmunresponsen.

Slike behandlinger har så langt mislyktes totalt mot GBM hos mennesker. Men når det ble lagt til bevacizumab-imipramin-kombinasjonen, forlenget et anti-PD-L1-antistoff medikamentet musenes overlevelse betydelig.

"Fordi hver av disse terapiene allerede er i klinisk bruk," sa Hanahan, "trenger de ikke gjennomgå den tidkrevende farmakologiske utviklingen og sikkerhetstestingen som kreves for nye legemidler. Av denne grunn håper vi at kombinasjonsterapien vi fant i denne studien kan testes relativt snart i kliniske studier på mennesker for GBM, en ekstremt aggressiv kreft som det er et presserende behov for." nye behandlingsstrategier eksisterer."

Faktisk er det allerede i gang planer for en fase I-pilotstudie for å evaluere kombinasjonen av aktive ingredienser. Dersom regulatorisk godkjenning gis, vil studien bli ledet av Hanahan og Andreas Hottinger fra Centre Hospitalier Universitaire Vaudois i Lausanne.

Kilde:

Ludwig Institute for Cancer Research

Referanse:

Chrysplewicz, A., et al. (2022) Kreftcelleautofagi, omprogrammerte makrofager og ombygde kar i glioblastom utløser tumorimmunitet. Kreftcelle. doi.org/10.1016/j.ccell.2022.08.014.

.