Połączenie trzech istniejących leków wydłuża przeżycie w mysich modelach śmiertelnego raka mózgu

Połączenie trzech istniejących leków wydłuża przeżycie w mysich modelach śmiertelnego raka mózgu

W badaniu przeprowadzonym przez Ludwig Cancer Research zidentyfikowano kombinację trzech istniejących leków, która znacznie wydłuża przeżycie w mysich modelach śmiertelnego guza mózgu, glejaka wielopostaciowego (GBM). Naukowcy pod kierownictwem Douglasa Hanahana z Ludwig Lausanne donoszą w bieżącym numerze Cancer Cell, jak leki użyte w tej kombinacji – lek przeciwdepresyjny, przeciwciało blokujące punkt kontrolny układu odpornościowego i mysi analog terapii przeciwnowotworowej, które same w sobie nie zapewniają przewagi w zakresie przeżycia w przypadku GBM –; działają synergicznie, wywołując silną terapeutyczną odpowiedź immunologiczną przeciwko nowotworowi.

Nasze badania pokazują ogromny potencjał ponownego wykorzystania leków w terapii nowotworów. „Wykazaliśmy, że trzy szeroko scharakteryzowane leki stosowane już w klinice można ponownie połączyć, aby rozbić barierę immunosupresyjną guza i wywołać terapeutyczną odpowiedź immunologiczną, która znacznie wydłuża przeżycie w mysich modelach GBM, nowotworu, który jak dotąd wymykał się wszelkim terapiom stosowanym w jego leczeniu”.

Hanahan, wybitny naukowiec, Oddział Ludwig Institute for Cancer Research w Lozannie

Hanahan i jego współpracownicy przeprowadzili badania przedkliniczne, aby sprawdzić, czy połączenia leków ukierunkowane na określone właściwości nowotworów sprzyjające wzrostowi mogą działać synergistycznie, zatrzymując lub odwracając postęp choroby. Poprzednie badania w laboratorium Hanahana wykazały, że generyczny „trójcykliczny” lek przeciwdepresyjny, imipramina, może być stosowany w połączeniu z lekiem przeciwzakrzepowym w celu hiperaktywacji procesu zwanego autofagią, w którym komórki kanibalizują własne białka i organelle w celu uzyskania składników odżywczych potrzebnych do wzrostu. Hiperaktywacja autofagii przez te leki nieznacznie przedłużyła przeżycie myszy z GBM.

W tym badaniu naukowcy sprawdzili, czy lek ukierunkowany na niepowiązane zjawisko, czyli nieprawidłowe naczynia krwionośne nowotworów, w połączeniu z imipraminą może jeszcze bardziej poprawić wyniki leczenia. Wykorzystali mysi analog bewacyzumabu, ludzkiego przeciwciała anty-VEGF, który został zatwierdzony jako lek drugiego rzutu w leczeniu GBM, nie tyle w celu przedłużenia przeżycia, ile w celu zapewnienia pacjentom ulgi poprzez złagodzenie obrzęku spowodowanego nieprawidłowym układem naczyniowym. Wiadomo, że bewacyzumab praktycznie normalizuje nieszczelne naczynia krwionośne guza, których nieprawidłowości zakłócają zarówno chemioterapię, jak i immunoterapię.

Naukowcy odkryli, że połączenie imipraminy i przeciwciała blokującego VEGF znacząco opóźnia progresję nowotworu i wydłuża czas przeżycia u myszy z GBM. Odkryli, że połączenie to zakłóca obronę immunologiczną nowotworu poprzez wiele mechanizmów i wyzwala silną przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną charakteryzującą się rekrutacją pomocniczych i cytotoksycznych limfocytów T, które są kluczowe dla odporności przeciwnowotworowej.

Analog specyficznego dla człowieka bewacyzumabu, którego celem jest czynnik angiogenny VEGF u myszy, przebudował naczynia krwionośne nowotworu w sposób sprzyjający infiltracji limfocytów T. Jednocześnie nadmierna aktywacja autofagii przez imipraminę stymulowała odporność przeciwnowotworową.

Ale to nie wszystko. Hanahan i jego zespół odkryli, że lek przeciwdepresyjny miał również odrębny i nieoczekiwany wpływ na rodzaj komórek odpornościowych zwanych makrofagami, które występują w dużych ilościach w guzach GBM. Jak się okazuje, imipramina działa również na szlak biochemiczny, który pomaga utrzymać makrofagi w tak zwanym stanie „M2”, w którym wspomagają wzrost nowotworu. Zablokowanie tego sygnału za pomocą leku przeciwdepresyjnego przeprogramowało je w stan „M1”, który sprzyja infiltracji komórek T i zabijaniu komórek nowotworowych.

Chociaż ta kombinacja leków zwiększała przeżycie, jej skutki nie były zbyt trwałe. Jednakże Hanahan i jego zespół dostrzegli szansę w odbudowie mikrośrodowiska immunologicznego guza. Aby skorzystać z tej możliwości, dodali do mieszanki przeciwciało blokujące punkty kontrolne, które wzmacnia przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną.

Takie terapie, jak dotąd, okazały się nieskuteczne w walce z GBM u ludzi. Jednak po dodaniu do kombinacji bewacyzumabu i imipraminy lek będący przeciwciałem anty-PD-L1 znacząco przedłużył przeżycie myszy.

„Ponieważ każda z tych terapii jest już w zastosowaniu klinicznym” – powiedział Hanahan – „nie muszą przechodzić czasochłonnych badań farmakologicznych i testów bezpieczeństwa wymaganych w przypadku nowych leków. Z tego powodu mamy nadzieję, że terapia skojarzona, którą odkryliśmy w tym badaniu, będzie mogła zostać stosunkowo szybko przetestowana w badaniach klinicznych na ludziach pod kątem GBM, niezwykle agresywnego nowotworu, w przypadku którego istnieje pilna potrzeba”. istnieją nowe strategie leczenia.”

W rzeczywistości trwają już plany pilotażowego badania fazy I w celu oceny kombinacji składników aktywnych. Jeśli uzyskana zostanie zgoda organów regulacyjnych, badanie poprowadzą Hanahan i Andreas Hottinger z Centre Hospitalier Universitaire Vaudois w Lozannie.

Źródło:

Ludwig Instytut Badań nad Rakiem

Odniesienie:

Chrysplewicz, A. i in. (2022) Autofagia komórek nowotworowych, przeprogramowane makrofagi i przebudowane naczynia w glejaku wielopostaciowym wyzwalają odporność nowotworu. Komórka nowotworowa. doi.org/10.1016/j.ccell.2022.08.014.

.