A combinação de três medicamentos existentes amplia a sobrevivência em modelos de câncer cerebral fatal em camundongos

A combinação de três medicamentos existentes amplia a sobrevivência em modelos de câncer cerebral fatal em camundongos

Um estudo da Ludwig Cancer Research identificou uma combinação de três medicamentos existentes que prolonga significativamente a sobrevivência em modelos de ratos do tumor cerebral mortal Glioblastoma multiforme (GBM). Pesquisadores liderados por Douglas Hanahan de Ludwig Lausanne relatam na edição atual da Cancer Cell como os medicamentos usados ​​na combinação – um antidepressivo, um anticorpo de bloqueio do ponto de controle imunológico e um análogo de camundongo de uma terapia contra o câncer, que por si só não oferecem uma vantagem de sobrevivência contra o GBM –; sinergizam para desencadear fortes respostas imunológicas terapêuticas contra o tumor.

Nossa pesquisa mostra o grande potencial do reaproveitamento de medicamentos na terapia do câncer. “Mostramos aqui que três medicamentos extensivamente caracterizados já utilizados na clínica podem ser recombinados para romper a barreira imunossupressora do tumor e induzir uma resposta imunológica terapêutica que prolonga significativamente a sobrevivência em modelos de camundongos com GBM, um câncer que até agora escapou de todas as terapias usadas para tratá-lo.”

Hanahan, ilustre acadêmico, Instituto Ludwig de Pesquisa do Câncer, filial de Lausanne

Hanahan e seus colegas conduziram estudos pré-clínicos para examinar se combinações de medicamentos que visam propriedades específicas de promoção do crescimento dos tumores poderiam funcionar sinergicamente para interromper ou reverter a progressão da doença. Estudos anteriores no laboratório de Hanahan mostraram que um antidepressivo “tricíclico” genérico, a imipramina, poderia ser usado em combinação com um medicamento anticoagulante para hiperativar um processo conhecido como autofagia, no qual as células canibalizam as suas próprias proteínas e organelas para obter os nutrientes de que necessitam para o crescimento. A hiperativação da autofagia por essas drogas prolongou ligeiramente a sobrevivência de camundongos com GBM.

Neste estudo, os investigadores testaram se um medicamento que visa um fenómeno não relacionado, os vasos sanguíneos anormais dos tumores, quando combinado com a imipramina, poderia melhorar ainda mais os resultados. Eles usaram um análogo de camundongo do anticorpo humano anti-VEGF bevacizumab, que foi aprovado como tratamento de segunda linha para GBM, não tanto para prolongar a sobrevivência, mas para proporcionar alívio aos pacientes, aliviando o edema causado pela vasculatura anormal. Sabe-se que o bevacizumabe praticamente normaliza os vasos sanguíneos tumorais com vazamento, cujas anormalidades também interferem na quimioterapia e na imunoterapia.

Os pesquisadores descobriram que a combinação de imipramina e o anticorpo bloqueador de VEGF atrasou significativamente a progressão do tumor e prolongou o tempo de sobrevivência em camundongos com GBM. A combinação, descobriram eles, perturba as defesas imunitárias do tumor através de múltiplos mecanismos e desencadeia uma forte resposta imunitária antitumoral caracterizada pelo recrutamento de células T auxiliares e citotóxicas que são críticas para a imunidade antitumoral.

Um análogo do bevacizumabe específico para humanos, que tem como alvo o fator angiogênico VEGF em camundongos, remodelou os vasos sanguíneos do tumor de uma forma conhecida por promover a infiltração de células T. Ao mesmo tempo, a hiperativação da autofagia pela imipramina estimulou a imunidade antitumoral.

Mas isso não foi tudo. Hanahan e sua equipe descobriram que o antidepressivo também teve um efeito separado e inesperado em um tipo de célula imunológica conhecida como macrófagos, que são encontrados em grande número em tumores GBM. Acontece que a imipramina também tem como alvo uma via bioquímica que ajuda a manter os macrófagos no chamado estado “M2”, no qual apoiam o crescimento do tumor. O bloqueio deste sinal com o antidepressivo reprogramou-os para um estado “M1”, que promove a infiltração de células T e a morte de células cancerígenas.

Mas embora esta combinação de medicamentos tenha aumentado a sobrevivência, os seus efeitos não foram muito duradouros. No entanto, Hanahan e sua equipe viram uma oportunidade no recondicionamento do microambiente imunológico do tumor. Para aproveitar esta oportunidade, eles adicionaram à mistura um anticorpo de bloqueio de checkpoint, que aumenta as respostas imunológicas antitumorais.

Até agora, esses tratamentos falharam miseravelmente contra o GBM em humanos. Mas quando adicionado à combinação bevacizumab-imipramina, um anticorpo anti-PD-L1 prolongou significativamente a sobrevivência dos ratos.

"Como cada uma dessas terapias já está em uso clínico", disse Hanahan, "elas não precisam passar pelo desenvolvimento farmacológico demorado e pelos testes de segurança exigidos para novos medicamentos. Por esse motivo, esperamos que a terapia combinada que encontramos neste estudo possa ser testada relativamente em breve em ensaios clínicos em humanos para GBM, um câncer extremamente agressivo para o qual há uma necessidade urgente". existem novas estratégias de tratamento.”

Na verdade, já estão em andamento planos para um estudo piloto de fase I para avaliar a combinação de ingredientes ativos. Se a aprovação regulamentar for concedida, o estudo será liderado por Hanahan e Andreas Hottinger, do Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, em Lausanne.

Fonte:

Instituto Ludwig de Pesquisa do Câncer

Referência:

Chrysplewicz, A., et al. (2022) Autofagia de células cancerígenas, macrófagos reprogramados e vasos remodelados no glioblastoma desencadeiam imunidade tumoral. Célula cancerosa. doi.org/10.1016/j.ccell.2022.08.014.

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