Combinația a trei medicamente existente extinde supraviețuirea în modelele de șoarece de cancer cerebral letal

Combinația a trei medicamente existente extinde supraviețuirea în modelele de șoarece de cancer cerebral letal

Un studiu realizat de Ludwig Cancer Research a identificat o combinație de trei medicamente existente care extinde semnificativ supraviețuirea la modelele de șoarece ale tumorii cerebrale mortale Glioblastoma multiform (GBM). Cercetătorii conduși de Douglas Hanahan de la Ludwig Lausanne raportează în numărul actual al revistei Cancer Cell modul în care medicamentele utilizate în combinație - un antidepresiv, un anticorp de blocare a punctului de control imun și un analog de șoarece al terapiei pentru cancer, care singure nu oferă un avantaj de supraviețuire împotriva GBM - ; sinergizați pentru a declanșa răspunsuri imunitare terapeutice puternice împotriva tumorii.

Cercetările noastre arată potențialul mare al reutilizarii medicamentelor pentru terapia cancerului. „Am arătat aici că trei medicamente caracterizate pe scară largă deja utilizate în clinică pot fi recombinate pentru a perturba bariera imunosupresoare a tumorii și pentru a induce un răspuns imunitar terapeutic care extinde în mod semnificativ supraviețuirea la modelele de șoarece de GBM, un cancer care a ocolit până acum orice terapie folosită pentru a o trata.”

Hanahan, savant distins, Institutul Ludwig pentru Cercetarea Cancerului Filiala Lausanne

Hanahan și colegii săi au efectuat studii preclinice pentru a examina dacă combinațiile de medicamente care vizează proprietăți specifice de promovare a creșterii ale tumorilor ar putea funcționa sinergic pentru a opri sau inversa progresia bolii. Studii anterioare din laboratorul lui Hanahan au arătat că un antidepresiv generic „triciclic”, imipramina, ar putea fi utilizat în combinație cu un medicament anticoagulant pentru a hiperactiva un proces cunoscut sub numele de autofagie, în care celulele își canibalizează propriile proteine ​​și organele pentru a obține nutrienții de care au nevoie pentru creștere. Hiperactivarea autofagiei de către aceste medicamente a prelungit ușor supraviețuirea șoarecilor cu GBM.

În acest studiu, cercetătorii au testat dacă un medicament care vizează un fenomen care nu are legătură, vasele de sânge anormale ale tumorilor, atunci când este combinat cu imipramină, ar putea îmbunătăți și mai mult rezultatele. Ei au folosit un analog de șoarece al anticorpului uman anti-VEGF bevacizumab, care a fost aprobat ca tratament de linia a doua pentru GBM, nu atât pentru a prelungi supraviețuirea, ci pentru a oferi alinare pacienților prin ameliorarea edemului cauzat de vascularizația anormală. Se știe că bevacizumab normalizează practic vasele de sânge tumorale permeabile, ale căror anomalii interferează, de asemenea, atât cu chimioterapia, cât și cu imunoterapia.

Cercetătorii au descoperit că combinația de imipramină și anticorpul care blochează VEGF a întârziat semnificativ progresia tumorii și a prelungit timpii de supraviețuire la șoarecii cu GBM. Combinația, au descoperit ei, perturbă apărarea imună a tumorii prin mecanisme multiple și declanșează un răspuns imun puternic anti-tumoral, caracterizat prin recrutarea de celule T helper și citotoxice, care sunt critice pentru imunitatea anti-tumorală.

Un analog al bevacizumab-ului specific uman, care vizează factorul angiogenic VEGF la șoareci, a remodelat vasele de sânge ale tumorii într-un mod cunoscut pentru a promova infiltrarea celulelor T. În același timp, hiperactivarea autofagiei de către imipramină a stimulat imunitatea antitumorală.

Dar asta nu a fost tot. Hanahan și echipa sa au descoperit că antidepresivul a avut, de asemenea, un efect separat și neașteptat asupra unui tip de celulă imunitară cunoscută sub numele de macrofage, care se găsesc în număr mare în tumorile GBM. După cum se dovedește, imipramina vizează, de asemenea, o cale biochimică care ajută la menținerea macrofagelor într-o așa-numită stare „M2”, în care susțin creșterea tumorii. Blocarea acestui semnal cu antidepresiv i-a reprogramat într-o stare „M1”, care promovează infiltrarea celulelor T și uciderea celulelor canceroase.

Dar, deși această combinație de medicamente a crescut supraviețuirea, efectele sale nu au fost foarte de durată. Cu toate acestea, Hanahan și echipa sa au văzut o oportunitate în recondiționarea micromediului imunitar al tumorii. Pentru a profita de această oportunitate, au adăugat un anticorp de blocare a punctului de control la amestec, care stimulează răspunsurile imune anti-tumorale.

Astfel de tratamente au eșuat până acum lamentabil împotriva GBM la oameni. Dar, atunci când este adăugat la combinația bevacizumab-imipramină, un medicament cu anticorpi anti-PD-L1 a prelungit în mod semnificativ supraviețuirea șoarecilor.

„Deoarece fiecare dintre aceste terapii este deja în uz clinic”, a spus Hanahan, „nu trebuie să se supună dezvoltării farmacologice și testelor de siguranță care necesită timp pentru medicamente noi. Din acest motiv, sperăm că terapia combinată pe care am găsit-o în acest studiu poate fi testată relativ curând în studiile clinice umane pentru GBM, un cancer extrem de agresiv pentru care există o nevoie urgentă”. există noi strategii de tratament.”

De fapt, planurile sunt deja în curs de desfășurare pentru un studiu pilot de fază I pentru a evalua combinația de ingrediente active. Dacă se acordă aprobarea de reglementare, studiul va fi condus de Hanahan și Andreas Hottinger de la Centre Hospitalier Universitaire Vaudois din Lausanne.

Sursă:

Institutul Ludwig pentru Cercetarea Cancerului

Referinţă:

Chrysplewicz, A., şi colab. (2022) Autofagia celulelor canceroase, macrofagele reprogramate și vasele remodelate în glioblastom declanșează imunitatea tumorală. Celula canceroasă. doi.org/10.1016/j.ccell.2022.08.014.

.