Kombinácia troch existujúcich liekov predlžuje prežitie u myších modelov smrteľnej rakoviny mozgu

Kombinácia troch existujúcich liekov predlžuje prežitie u myších modelov smrteľnej rakoviny mozgu

Štúdia Ludwig Cancer Research identifikovala kombináciu troch existujúcich liekov, ktorá významne predlžuje prežitie u myších modelov smrteľného mozgového nádoru Glioblastoma multiforme (GBM). Výskumníci pod vedením Douglasa Hanahana z Ludwiga Lausanne v aktuálnom vydaní časopisu Cancer Cell uvádzajú, ako lieky používané v kombinácii – antidepresívum, protilátka proti blokovaniu imunitného kontrolného bodu a myšací analóg liečby rakoviny, ktoré samotné neponúkajú výhodu prežitia proti GBM – ; synergizovať na spustenie silných terapeutických imunitných reakcií proti nádoru.

Náš výskum ukazuje veľký potenciál opätovného použitia liekov na liečbu rakoviny. "Ukázali sme, že tri extenzívne charakterizované lieky, ktoré sa už používajú na klinike, môžu byť rekombinované, aby narušili imunosupresívnu bariéru nádoru a vyvolali terapeutickú imunitnú odpoveď, ktorá významne predlžuje prežitie u myších modelov GBM, rakoviny, ktorá sa doteraz vyhýbala akejkoľvek terapii používanej na jej liečbu."

Hanahan, vážený odborník, Ludwigov inštitút pre výskum rakoviny, pobočka v Lausanne

Hanahan a jeho kolegovia vykonali predklinické štúdie, aby preskúmali, či kombinácie liekov, ktoré sa zameriavajú na špecifické vlastnosti podporujúce rast nádorov, môžu pôsobiť synergicky na zastavenie alebo zvrátenie progresie ochorenia. Predchádzajúce štúdie v laboratóriu Hanahan ukázali, že generické "tricyklické" antidepresívum, imipramín, možno použiť v kombinácii s antikoagulačným liekom na hyperaktiváciu procesu známeho ako autofágia, v ktorom bunky kanibalizujú svoje vlastné proteíny a organely, aby získali živiny, ktoré potrebujú pre rast. Hyperaktivácia autofágie týmito liekmi mierne predĺžila prežitie myší s GBM.

V tejto štúdii výskumníci testovali, či liek, ktorý sa zameriava na nesúvisiaci jav, abnormálne krvné cievy nádorov, v kombinácii s imipramínom môže ďalej zlepšiť výsledky. Použili myšací analóg ľudskej anti-VEGF protilátky bevacizumab, ktorý bol schválený ako druholíniová liečba GBM, nie tak na predĺženie prežitia, ale na poskytnutie úľavy pacientom zmiernením edému spôsobeného abnormálnou vaskulatúrou. Je známe, že bevacizumab prakticky normalizuje netesné krvné cievy nádoru, ktorých abnormality tiež interferujú s chemoterapiou aj imunoterapiou.

Vedci zistili, že kombinácia imipramínu a protilátky blokujúcej VEGF významne oddialila progresiu nádoru a predĺžila dobu prežitia u myší s GBM. Zistili, že kombinácia narúša imunitnú obranu nádoru prostredníctvom viacerých mechanizmov a spúšťa silnú protinádorovú imunitnú odpoveď charakterizovanú náborom pomocných a cytotoxických T buniek, ktoré sú kritické pre protinádorovú imunitu.

Analóg bevacizumabu špecifického pre človeka, ktorý sa zameriava na angiogénny faktor VEGF u myší, remodeloval krvné cievy nádoru spôsobom, o ktorom je známe, že podporuje infiltráciu T buniek. Hyperaktivácia autofágie imipramínom zároveň stimulovala protinádorovú imunitu.

Ale to nebolo všetko. Hanahan a jeho tím zistili, že antidepresívum malo tiež samostatný a neočakávaný účinok na typ imunitných buniek známych ako makrofágy, ktoré sa vo veľkom počte nachádzajú v nádoroch GBM. Ako sa ukázalo, imipramín sa zameriava aj na biochemickú dráhu, ktorá pomáha udržiavať makrofágy v takzvanom „M2“ stave, v ktorom podporujú rast nádoru. Blokovanie tohto signálu antidepresívom ich preprogramovalo do stavu „M1“, ktorý podporuje infiltráciu T buniek a zabíjanie rakovinových buniek.

Ale hoci táto kombinácia liekov zvýšila prežitie, jej účinky neboli príliš trvalé. Hanahan a jeho tím však videli príležitosť v rekondícii imunitného mikroprostredia nádoru. Aby využili túto príležitosť, pridali do zmesi protilátku na blokovanie kontrolného bodu, ktorá zvyšuje protinádorové imunitné reakcie.

Takáto liečba proti GBM u ľudí doteraz úplne zlyhala. Keď sa však pridal ku kombinácii bevacizumab-imipramín, liek s protilátkou proti PD-L1 významne predĺžil prežitie myší.

"Pretože každá z týchto terapií sa už klinicky používa," povedal Hanahan, "nemusia prejsť časovo náročným farmakologickým vývojom a testovaním bezpečnosti, ktoré sú potrebné pre nové lieky. Z tohto dôvodu dúfame, že kombinovanú terapiu, ktorú sme našli v tejto štúdii, bude možné relatívne skoro otestovať v klinických štúdiách na ľuďoch pre GBM, extrémne agresívnu rakovinu, pre ktorú existuje naliehavá potreba." existujú nové liečebné stratégie."

V skutočnosti už prebiehajú plány na pilotnú štúdiu fázy I na vyhodnotenie kombinácie účinných látok. Ak bude schválený regulačným orgánom, štúdiu budú viesť Hanahan a Andreas Hottinger z Centre Hospitalier Universitaire Vaudois v Lausanne.

Zdroj:

Ludwigov inštitút pre výskum rakoviny

Referencia:

Chrysplewicz, A., a kol. (2022) Autofágia rakovinových buniek, preprogramované makrofágy a remodelované cievy v glioblastóme spúšťajú nádorovú imunitu. Rakovinová bunka. doi.org/10.1016/j.ccell.2022.08.014.

.