Kombinacija treh obstoječih zdravil podaljša preživetje pri mišjih modelih usodnega možganskega raka

Kombinacija treh obstoječih zdravil podaljša preživetje pri mišjih modelih usodnega možganskega raka

Študija, ki jo je izvedel Ludwig Cancer Research, je odkrila kombinacijo treh obstoječih zdravil, ki znatno podaljša preživetje pri mišjih modelih smrtonosnega možganskega tumorja Glioblastoma multiforme (GBM). Raziskovalci pod vodstvom Douglasa Hanahana iz Ludwig Lausanne poročajo v trenutni številki Cancer Cell, kako zdravila, uporabljena v kombinaciji - antidepresiv, protitelo za blokado imunske kontrolne točke in mišji analog terapije proti raku, ki sama po sebi ne nudijo prednosti preživetja pred GBM - ; sinergizirajo, da sprožijo močan terapevtski imunski odziv proti tumorju.

Naše raziskave kažejo velik potencial ponovne uporabe zdravil za zdravljenje raka. "Tukaj smo pokazali, da je mogoče tri obsežno karakterizirana zdravila, ki se že uporabljajo na kliniki, ponovno združiti, da prekinejo tumorsko imunosupresivno pregrado in povzročijo terapevtski imunski odziv, ki znatno podaljša preživetje pri mišjih modelih GBM, raka, ki se je doslej izmikal vsem terapijam, ki so se uporabljale za njegovo zdravljenje."

Hanahan, ugledni učenjak, Ludwig Inštitut za raziskave raka, Podružnica Lausanne

Hanahan in njegovi kolegi so izvedli predklinične študije, da bi preučili, ali bi lahko kombinacije zdravil, ki ciljajo na specifične lastnosti tumorjev za spodbujanje rasti, delovale sinergistično, da bi zaustavile ali obrnile napredovanje bolezni. Prejšnje študije v Hanahanovem laboratoriju so pokazale, da bi lahko generični "triciklični" antidepresiv, imipramin, uporabili v kombinaciji z antikoagulantnim zdravilom za hiperaktivacijo procesa, znanega kot avtofagija, v katerem celice kanibalizirajo lastne beljakovine in organele, da dobijo hranila, ki jih potrebujejo za rast. Hiperaktivacija avtofagije s temi zdravili je nekoliko podaljšala preživetje miši z GBM.

V tej študiji so raziskovalci testirali, ali lahko zdravilo, ki cilja na nepovezan pojav, nenormalne krvne žile tumorjev, v kombinaciji z imipraminom dodatno izboljša rezultate. Uporabili so mišji analog humanega protitelesa proti VEGF bevacizumaba, ki je bil odobren kot zdravilo druge izbire za GBM, ne toliko za podaljšanje preživetja, temveč za olajšanje bolnikov z lajšanjem edema, ki ga povzroča nenormalna vaskulatura. Znano je, da bevacizumab praktično normalizira puščajoče tumorske krvne žile, katerih nenormalnosti prav tako motijo ​​tako kemoterapijo kot imunoterapijo.

Raziskovalci so ugotovili, da je kombinacija imipramina in protitelesa, ki blokira VEGF, bistveno upočasnila napredovanje tumorja in podaljšala čas preživetja pri miših z GBM. Odkrili so, da kombinacija moti imunsko obrambo tumorja prek več mehanizmov in sproži močan protitumorski imunski odziv, za katerega je značilno pridobivanje pomožnih in citotoksičnih celic T, ki so ključne za protitumorsko imunost.

Analog človeško specifičnega bevacizumaba, ki cilja na angiogeni faktor VEGF pri miših, je preoblikoval krvne žile tumorja na način, za katerega je znano, da spodbuja infiltracijo celic T. Hkrati je hiperaktivacija avtofagije z imipraminom spodbudila protitumorsko imunost.

A to še ni bilo vse. Hanahan in njegova ekipa sta ugotovila, da ima antidepresiv tudi ločen in nepričakovan učinek na vrsto imunske celice, znane kot makrofagi, ki jih najdemo v velikem številu v tumorjih GBM. Izkazalo se je, da imipramin cilja tudi na biokemično pot, ki pomaga ohranjati makrofage v tako imenovanem stanju "M2", v katerem podpirajo rast tumorja. Blokiranje tega signala z antidepresivom jih je reprogramiralo v stanje "M1", ki spodbuja infiltracijo celic T in ubijanje rakavih celic.

Toda čeprav je ta kombinacija zdravil povečala preživetje, njeni učinki niso bili zelo trajni. Vendar sta Hanahan in njegova ekipa videla priložnost v ponovni vzpostavitvi tumorskega imunskega mikrookolja. Da bi izkoristili to priložnost, so mešanici dodali protitelo za blokado kontrolnih točk, ki krepi protitumorski imunski odziv.

Takšna zdravljenja so bila do zdaj neuspešna proti GBM pri ljudeh. Ko pa je zdravilo protitelesa proti PD-L1 dodano kombinaciji bevacizumab-imipramin, je znatno podaljšalo preživetje miši.

"Ker je vsaka od teh terapij že v klinični uporabi," je dejal Hanahan, "zanje ni treba opraviti dolgotrajnega farmakološkega razvoja in testiranja varnosti, ki je potrebno za nova zdravila. Zaradi tega upamo, da bo kombinirano terapijo, ki smo jo našli v tej študiji, mogoče razmeroma kmalu preizkusiti v kliničnih preskušanjih na ljudeh za GBM, izjemno agresiven rak, ki ga nujno potrebujemo." obstajajo nove strategije zdravljenja."

Pravzaprav že potekajo načrti za pilotno študijo prve faze za oceno kombinacije učinkovin. Če bo regulatorna odobritev odobrena, bosta študijo vodila Hanahan in Andreas Hottinger iz Center Hospitalier Universitaire Vaudois v Lausanni.

Vir:

Inštitut Ludwig za raziskave raka

Referenca:

Chrysplewicz, A., et al. (2022) Avtofagija rakavih celic, reprogramirani makrofagi in preoblikovane žile v glioblastomu sprožijo tumorsko imunost. Rakava celica. doi.org/10.1016/j.ccell.2022.08.014.

.