Kombinationen av tre befintliga läkemedel förlänger överlevnaden i musmodeller av dödlig hjärncancer

Kombinationen av tre befintliga läkemedel förlänger överlevnaden i musmodeller av dödlig hjärncancer

En studie av Ludwig Cancer Research har identifierat en kombination av tre befintliga läkemedel som avsevärt förlänger överlevnaden i musmodeller av den dödliga hjärntumören Glioblastoma multiforme (GBM). Forskare under ledning av Douglas Hanahan från Ludwig Lausanne rapporterar i det aktuella numret av Cancer Cell hur läkemedlen som används i kombinationen - ett antidepressivt medel, en immunkontrollpunktsblockadantikropp och en musanalog av en cancerterapi, som i sig inte erbjuder en överlevnadsfördel mot GBM - ; synergisera för att utlösa starka terapeutiska immunsvar mot tumören.

Vår forskning visar den stora potentialen i att återanvända läkemedel för cancerterapi. "Vi har här visat att tre omfattande karaktäriserade läkemedel som redan används på kliniken kan rekombineras för att störa tumörens immunsuppressiva barriär och inducera ett terapeutiskt immunsvar som avsevärt förlänger överlevnaden i musmodeller av GBM, en cancer som hittills har undgått all terapi som används för att behandla den."

Hanahan, Distinguished Scholar, Ludwig Institute for Cancer Research Lausanne Branch

Hanahan och hans kollegor genomförde prekliniska studier för att undersöka om läkemedelskombinationer som riktar sig till specifika tillväxtfrämjande egenskaper hos tumörer skulle kunna fungera synergistiskt för att stoppa eller vända sjukdomsprogression. Tidigare studier i Hanahans labb hade visat att ett generiskt "tricykliskt" antidepressivt medel, imipramin, kunde användas i kombination med ett antikoagulerande läkemedel för att hyperaktivera en process som kallas autofagi, där celler kannibaliserar sina egna proteiner och organeller för att få de näringsämnen de behöver för tillväxt. Hyperaktivering av autofagi av dessa läkemedel förlängde överlevnaden något för möss med GBM.

I den här studien testade forskare om ett läkemedel som riktar sig mot ett icke-relaterat fenomen, de onormala blodkärlen i tumörer, i kombination med imipramin kan ytterligare förbättra resultaten. De använde en musanalog av den humana anti-VEGF-antikroppen bevacizumab, som har godkänts som en andrahandsbehandling för GBM, inte så mycket för att förlänga överlevnaden utan för att ge lindring till patienter genom att lindra ödem orsakade av den onormala kärlstrukturen. Bevacizumab är känt för att praktiskt taget normalisera läckande tumörblodkärl, vars avvikelser också stör både kemoterapi och immunterapi.

Forskarna fann att kombinationen av imipramin och den VEGF-blockerande antikroppen signifikant fördröjde tumörprogression och förlängde överlevnadstider hos möss med GBM. Kombinationen, upptäckte de, stör tumörens immunförsvar genom flera mekanismer och utlöser ett starkt antitumörimmunsvar som kännetecknas av rekryteringen av hjälpar- och cytotoxiska T-celler som är avgörande för antitumörimmunitet.

En analog av humanspecifik bevacizumab, som är inriktad på den angiogena faktorn VEGF hos möss, ombildade tumörens blodkärl på ett sätt som är känt för att främja T-cellsinfiltration. Samtidigt stimulerade hyperaktivering av autofagi av imipramin antitumörimmunitet.

Men det var inte allt. Hanahan och hans team fann att det antidepressiva medlet också hade en separat och oväntad effekt på en typ av immunceller som kallas makrofager, som finns i stort antal i GBM-tumörer. Som det visar sig är imipramin också inriktat på en biokemisk väg som hjälper till att hålla makrofager i ett så kallat "M2"-tillstånd, där de stöder tumörtillväxt. Blockering av denna signal med det antidepressiva medlet omprogrammerade dem till ett "M1"-tillstånd, vilket främjar T-cellsinfiltration och dödande av cancerceller.

Men även om denna läkemedelskombination ökade överlevnaden, var dess effekter inte särskilt bestående. Hanahan och hans team såg dock en möjlighet att rekonditionera tumörens immunmikromiljö. För att dra nytta av denna möjlighet lade de till en antikropp för checkpointblockad till mixen, vilket ökar immunsvaret mot tumörer.

Sådana behandlingar har hittills misslyckats totalt mot GBM hos människor. Men när det lades till kombinationen bevacizumab-imipramin förlängde ett anti-PD-L1-antikroppsläkemedel avsevärt mössens överlevnad.

"Eftersom var och en av dessa terapier redan är i klinisk användning", sa Hanahan, "behöver de inte genomgå den tidskrävande farmakologiska utvecklingen och säkerhetstestningen som krävs för nya läkemedel. Av denna anledning hoppas vi att den kombinationsterapi vi hittade i denna studie kan testas relativt snart i kliniska prövningar på människa för GBM, en extremt aggressiv cancer som det finns ett akut behov av." nya behandlingsstrategier finns."

Faktum är att planer redan pågår för en fas I-pilotstudie för att utvärdera kombinationen av aktiva ingredienser. Om myndighetsgodkännande beviljas kommer studien att ledas av Hanahan och Andreas Hottinger från Centre Hospitalier Universitaire Vaudois i Lausanne.

Källa:

Ludwig Institutet för cancerforskning

Hänvisning:

Chrysplewicz, A., et al. (2022) Cancercellsautofagi, omprogrammerade makrofager och ombyggda kärl i glioblastom utlöser tumörimmunitet. Cancercell. doi.org/10.1016/j.ccell.2022.08.014.

.