三种现有药物的组合可延长致命性脑癌小鼠模型的生存期

三种现有药物的组合可延长致命性脑癌小鼠模型的生存期

路德维希癌症研究中心的一项研究发现，三种现有药物的组合可以显着延长致命性脑肿瘤多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 小鼠模型的生存期。 由洛桑路德维希·哈纳汉 (Douglas Hanahan) 领导的研究人员在最新一期的《癌细胞》杂志上报道了联合使用的药物（抗抑郁药、免疫检查点阻断抗体和癌症疗法的小鼠类似物）如何单独提供针对 GBM 的生存优势；协同作用，引发针对肿瘤的强大治疗性免疫反应。

我们的研究显示了重复使用药物用于癌症治疗的巨大潜力。 “我们在这里表明，临床上已经使用的三种广泛表征的药物可以重新组合，以破坏肿瘤的免疫抑制屏障，并诱导治疗性免疫反应，从而显着延长 GBM 小鼠模型的生存期，迄今为止，所有治疗方法都无法治愈 GBM 的癌症。”

Hanahan，路德维希癌症研究所洛桑分院杰出学者

哈纳汉和他的同事进行了临床前研究，以检查针对肿瘤特定生长促进特性的药物组合是否可以协同作用来阻止或逆转疾病进展。 哈纳汉实验室之前的研究表明，一种通用的“三环”抗抑郁药丙咪嗪可以与抗凝药物联合使用，以过度激活一种称为自噬的过程，在该过程中，细胞蚕食自己的蛋白质和细胞器，以获得生长所需的营养。 这些药物使自噬过度激活，略微延长了 GBM 小鼠的存活时间。

在这项研究中，研究人员测试了一种针对不相关现象（肿瘤异常血管）的药物与丙咪嗪联合使用是否可以进一步改善结果。 他们使用了人类抗 VEGF 抗体贝伐单抗的小鼠类似物，贝伐单抗已被批准作为 GBM 的二线治疗，其目的并不是为了延长生存期，而是通过缓解异常脉管系统引起的水肿来缓解患者的症状。 众所周知，贝伐珠单抗实际上可以使渗漏的肿瘤血管正常化，而渗漏的肿瘤血管的异常也会干扰化疗和免疫治疗。

研究人员发现，丙咪嗪和 VEGF 阻断抗体的组合显着延缓了 GBM 小鼠的肿瘤进展并延长了生存时间。 他们发现，这种组合可以通过多种机制破坏肿瘤的免疫防御，并引发强烈的抗肿瘤免疫反应，其特征是招募对于抗肿瘤免疫至关重要的辅助性和细胞毒性 T 细胞。

人类特异性贝伐珠单抗的类似物以小鼠体内的血管生成因子 VEGF 为目标，以一种已知的促进 T 细胞浸润的方式重塑了肿瘤的血管。 同时，丙咪嗪对自噬的过度激活刺激了抗肿瘤免疫。

但这还不是全部。 Hanahan 和他的团队发现，抗抑郁药还对一种称为巨噬细胞的免疫细胞产生单独且意想不到的影响，巨噬细胞在 GBM 肿瘤中大量存在。 事实证明，丙咪嗪还针对一种生化途径，该途径有助于将巨噬细胞保持在所谓的“M2”状态，在这种状态下巨噬细胞支持肿瘤生长。 用抗抑郁药阻断该信号，将它们重新编程为“M1”状态，从而促进 T 细胞浸润并杀死癌细胞。

但是，尽管这种药物组合提高了生存率，但其效果并不是很持久。 然而，哈纳汉和他的团队看到了重建肿瘤免疫微环境的机会。 为了利用这个机会，他们在混合物中添加了检查点阻断抗体，以增强抗肿瘤免疫反应。

迄今为止，此类疗法对人类 GBM 的治疗效果非常糟糕。 但当将抗 PD-L1 抗体药物添加到贝伐单抗-丙咪嗪组合中时，显着延长了小鼠的存活时间。

Hanahan 说：“因为这些疗法中的每一种都已经投入临床使用，所以它们不需要接受新药所需的耗时的药理学开发和安全性测试。因此，我们希望我们在这项研究中发现的联合疗法能够相对较快地在 GBM 的人体临床试验中进行测试，GBM 是一种迫切需要的极具侵袭性的癌症。”新的治疗策略已经存在。”

事实上，第一阶段试点研究的计划已经在进行中，以评估活性成分的组合。 如果获得监管部门的批准，这项研究将由洛桑沃州大学中心医院的 Hanahan 和 Andreas Hottinger 领导。

来源：

路德维希癌症研究所

参考：

Chrysplewicz，A.，等人。 (2022) 胶质母细胞瘤中的癌细胞自噬、重新编程的巨噬细胞和重塑的血管触发肿瘤免疫。 癌细胞。 doi.org/10.1016/j.ccell.2022.08.014 。

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