يؤدي استنفاد الخلايا النجمية التفاعلية إلى تراجع الورم الأرومي الدبقي

يؤدي استنفاد الخلايا النجمية التفاعلية إلى تراجع الورم الأرومي الدبقي

نجحت دراسة رائدة في جامعة تل أبيب في القضاء بشكل فعال على ورم أرومي دبقي، وهو نوع مميت للغاية من أورام المخ. حقق الباحثون النتيجة باستخدام طريقة طوروها بناءً على اكتشافهم لآليتين مهمتين في الدماغ تدعمان نمو الورم وبقائه على قيد الحياة: إحداهما تحمي الخلايا السرطانية من الجهاز المناعي، بينما توفر الأخرى الطاقة اللازمة لنمو الورم بسرعة. ووجد العمل أن كلا الآليتين يتم التحكم بهما بواسطة خلايا دماغية تسمى الخلايا النجمية، وفي غيابها تموت الخلايا السرطانية ويتم القضاء عليها.

أجريت الدراسة من قبل دكتوراه. الطالبة ريتا بيريلرويزن، تحت إشراف الدكتور ليئور مايو من كلية شمونيس للطب الحيوي وأبحاث السرطان وكلية ساجول لعلم الأعصاب، بالتعاون مع البروفيسور إيتان روبين من المعاهد الوطنية للصحة (NIH) في الولايات المتحدة الأمريكية. نُشرت الورقة في المجلة العلمية Brain وأبرزتها بتعليق خاص.

يشرح الباحثون: "الورم الأرومي الدبقي هو ورم دماغي عدواني للغاية وغزوي ولا يوجد علاج فعال معروف له. الخلايا السرطانية مقاومة للغاية لجميع العلاجات المعروفة، ولسوء الحظ لم يزد متوسط ​​العمر المتوقع للمرضى بشكل ملحوظ في الخمسين عامًا الماضية. توفر نتائجنا أساسًا واعدًا لتطوير أدوية فعالة لعلاج الورم الأرومي الدبقي وأنواع أخرى منه." أورام المخ."

لقد اقتربنا هنا من تحدي الورم الأرومي الدبقي من زاوية جديدة. بدلًا من التركيز على الورم، ركزنا على بيئته الدقيقة الداعمة، وهي الأنسجة التي تحيط بخلايا الورم. على وجه الخصوص، قمنا بدراسة الخلايا النجمية - وهي فئة رئيسية من خلايا الدماغ التي تدعم وظائف المخ الطبيعية، والتي تم اكتشافها منذ حوالي 200 عام وتم تسميتها على شكلها الشبيه بالنجم. على مدى العقد الماضي، كشفت الأبحاث التي أجريناها نحن وآخرون عن وظائف إضافية للخلايا النجمية تعمل على تخفيف أمراض الدماغ المختلفة أو تفاقمها. تحت المجهر، وجدنا أن الخلايا النجمية المنشطة تحيط بأورام الورم الأرومي الدبقي. وبناءً على هذه الملاحظة، شرعنا في دراسة دور الخلايا النجمية في نمو ورم الورم الأرومي الدبقي.

د. ليئور مايو، كلية شمونيس للطب الحيوي وأبحاث السرطان، جامعة تل أبيب

باستخدام نموذج حيواني يمكنهم من خلاله القضاء على الخلايا النجمية النشطة حول الورم، وجد الباحثون أنه في وجود الخلايا النجمية، قتل السرطان جميع الحيوانات المصابة بأورام الورم الأرومي الدبقي خلال 4-5 أسابيع. وباستخدام طريقة فريدة من نوعها للقضاء على الخلايا النجمية القريبة من الورم على وجه التحديد، لاحظوا نتيجة مثيرة: اختفى السرطان في غضون أيام قليلة ونجت جميع الحيوانات المعالجة. وبالإضافة إلى ذلك، نجت معظم الحيوانات حتى بعد توقف العلاج.

الدكتور مايو: "في غياب الخلايا النجمية، اختفى الورم بسرعة، وفي معظم الحالات لم يكن هناك انتكاسة - مما يشير إلى أن الخلايا النجمية ضرورية لتطور الورم وبقائه على قيد الحياة. لذلك، قمنا بفحص الآليات الأساسية: كيف تتغير الخلايا النجمية من الخلايا التي تدعم نشاط الدماغ الطبيعي إلى الخلايا التي تدعم النمو". من الأورام الخبيثة؟" للإجابة على هذه الأسئلة، قارن الباحثون التعبير الجيني للخلايا النجمية المعزولة من أدمغة سليمة ومن أورام الورم الأرومي الدبقي.

لقد وجدوا اختلافين رئيسيين - تحديد التغييرات التي تمر بها الخلايا النجمية عند تعرضها للورم الأرومي الدبقي. كان التغيير الأول في الاستجابة المناعية للورم الأرومي الدبقي. الدكتور مايو: "تحتوي كتلة الورم على ما يصل إلى 40% من الخلايا المناعية - معظمها من الخلايا البلعمية التي يتم تجنيدها من الدم أو الدماغ نفسه. بالإضافة إلى ذلك، يمكن للخلايا النجمية إرسال إشارات تستدعي الخلايا المناعية إلى مواقع في الدماغ تحتاج إلى الحماية." في هذه الدراسة، وجدنا أن الخلايا النجمية تستمر في أداء هذا الدور حتى في وجود أورام الورم الأرومي الدبقي. ومع ذلك، بمجرد وصول الخلايا المناعية المستدعاة إلى الورم، فإن الخلايا النجمية "تقنعها" بـ "تبديل الجوانب" ودعم الورم بدلاً من مهاجمته. لقد وجدنا أن الخلايا النجمية تغير قدرة الخلايا المناعية المجندة على مهاجمة الورم بشكل مباشر وغير مباشر، وبالتالي حماية الورم وتعزيز نموه.

التغيير الثاني الذي تدعم به الخلايا النجمية الورم الأرومي الدبقي هو تعديل وصولها إلى الطاقة – عن طريق إنتاج ونقل الكوليسترول إلى الخلايا السرطانية. الدكتور مايو: "تنقسم خلايا الورم الأرومي الدبقي الخبيث بسرعة، وهي عملية تتطلب الكثير من الطاقة. وبما أنها تمنع الوصول إلى مصادر الطاقة في الدم من خلال حاجز الدم في الدماغ، فيجب أن تحصل على هذه الطاقة من الكولسترول المنتج في الدماغ نفسه - وتحديدًا في "مصنع الكولسترول" للخلايا النجمية، الذي يزود الخلايا العصبية وخلايا الدماغ الأخرى بالطاقة عادةً. لقد اكتشفنا أن الخلايا النجمية المحيطة بالورم تزيد من إنتاج الكولسترول وإيصاله إلى الخلايا السرطانية. ولذلك افترضنا أنه بما أن الورم يعتمد على هذا الكولسترول كمصدر رئيسي للطاقة، فإن حرمانه من هذا المدخول سيؤدي إلى تجويع الورم.

بعد ذلك، تلاعب الباحثون بالخلايا النجمية القريبة من الورم لوقف التعبير عن بروتين معين ينقل الكوليسترول (ABCA1)، وبالتالي منعهم من إطلاق الكوليسترول في الورم. ومرة أخرى، كانت النتائج مثيرة: فمن دون الوصول إلى الكولسترول الذي تنتجه الخلايا النجمية، "تضور" الورم بشكل أساسي في غضون أيام قليلة. تم الحصول على هذه النتائج الرائعة في كل من النماذج الحيوانية وعينات الورم الأرومي الدبقي المأخوذة من مرضى بشريين، وهي متوافقة مع فرضية التجويع التي وضعها الباحثون.

Dr. Mayo notes: "This work sheds new light on the role of the blood-brain barrier in the treatment of brain diseases. The normal purpose of this barrier is to protect the brain by preventing the passage of substances from the blood to the brain. But in the case of brain disease, this barrier makes it difficult to deliver drugs to the brain and represents a barrier to treatment. Our results suggest so suggests that the blood-brain barrier, at least in the specific case of glioblastoma, may be سيكون مفيدا في العلاجات المستقبلية لأنه يخلق نقطة ضعف فريدة من نوعها - اعتماد الورم على الكولسترول المنتج في الدماغ. ونحن نعتقد أن هذا الضعف قد يؤدي إلى فرصة علاجية فريدة من نوعها.

قام المشروع أيضًا بفحص قواعد بيانات المئات من مرضى الورم الأرومي الدبقي البشري وربطها بالنتائج الموضحة أعلاه. يشرح الباحثون: "بالنسبة لكل مريض، قمنا بفحص مستويات التعبير عن الجينات التي إما تحييد الاستجابة المناعية أو تزود الورم بإمدادات الطاقة القائمة على الكوليسترول. ووجدنا أن المرضى الذين يعانون من انخفاض التعبير عن هذه الجينات المحددة عاشوا لفترة أطول وبالتالي دعموا". مفهوم أن الجينات والعمليات المحددة مهمة لبقاء مرضى الورم الأرومي الدبقي على قيد الحياة.

ويختتم الدكتور مايو: "في الوقت الحالي، تتوفر أدوات القضاء على الخلايا النجمية المحيطة بالورم في النماذج الحيوانية، ولكن ليس لدى البشر. ويكمن التحدي الآن في تطوير أدوية تستهدف عمليات محددة في الخلايا النجمية التي تعزز نمو الورم. وبدلاً من ذلك، يمكن إعادة استخدام الأدوية الموجودة لمعالجة الآليات المحددة في هذه الدراسة." "نعتقد أن الاختراقات المفاهيمية لهذه الدراسة سوف تسرع النجاح في مكافحة الورم الأرومي الدبقي. ونأمل أن تكون النتائج التي توصلنا إليها بمثابة أساس لتطوير علاجات فعالة لهذا المرض الفتاك، وسرطان الدماغ وأنواع أخرى من أورام الدماغ."

مصدر:

جامعة تل أبيب

مرجع:

بيريلرويزن، R.، وآخرون. (2022) التنظيم المناعي للخلايا النجمية للبيئة المكروية للورم يؤدي إلى إمراضية الورم الأرومي الدبقي. مخ. doi.org/10.1093/brain/awac222.

.