Изчерпването на реактивните астроцити води до регресия на глиобластома

Изчерпването на реактивните астроцити води до регресия на глиобластома

Революционно проучване в университета в Тел Авив ефективно изкорени глиобластома, изключително смъртоносен вид мозъчен тумор. Изследователите постигнаха резултата, използвайки метод, който разработиха въз основа на откритието си за два критични механизма в мозъка, които поддържат растежа и оцеляването на тумора: единият защитава раковите клетки от имунната система, докато другият осигурява енергията, необходима за бърз растеж на тумора. Работата установи, че и двата механизма се контролират от мозъчни клетки, наречени астроцити, и в тяхно отсъствие туморните клетки умират и се елиминират.

Проучването е проведено от д-р. Студентката Рита Перелройзен, под ръководството на д-р Лиор Майо от Училището по биомедицина и изследване на рака Shmunis и Училището по невронауки Sagol, в сътрудничество с проф. Eytan Ruppin от Националния институт по здравеопазване (NIH) в САЩ. Статията е публикувана в научното списание Brain и подчертана със специален коментар.

Изследователите обясняват: „Глиобластомът е изключително агресивен и инвазивен мозъчен тумор, за който не е известно ефективно лечение. Туморните клетки са силно резистентни към всички известни терапии и за съжаление продължителността на живота на пациентите не се е увеличила значително през последните 50 години. Нашите резултати предоставят обещаваща основа за разработването на ефективни лекарства за лечение на глиобластом и други видове.“ Мозъчни тумори."

Тук подходихме към предизвикателството на глиобластома от нов ъгъл. Вместо да се фокусираме върху тумора, ние се съсредоточихме върху поддържащата го микросреда, тъканта, която заобикаля туморните клетки. По-специално, ние изследвахме астроцитите – основен клас мозъчни клетки, които поддържат нормалната мозъчна функция, открити преди около 200 години и наречени заради звездоподобната си форма. През последното десетилетие изследвания от нас и други разкриха допълнителни функции на астроцитите, които или облекчават, или влошават различни мозъчни заболявания. Под микроскоп открихме, че активираните астроцити заобикалят глиобластомните тумори. Въз основа на това наблюдение, ние се заехме да изследваме ролята на астроцитите в туморния растеж на глиобластома.

Д-р Лиор Майо, Шмунис училище по биомедицина и изследване на рака, Университет в Тел Авив

Използвайки животински модел, в който могат да елиминират активните астроцити около тумора, изследователите откриха, че в присъствието на астроцити ракът убива всички животни с глиобластомни тумори в рамките на 4-5 седмици. Използвайки уникален метод за специфично елиминиране на астроцитите в близост до тумора, те наблюдават драматичен резултат: ракът изчезва в рамките на няколко дни и всички лекувани животни оцеляват. В допълнение, повечето животни оцеляват дори след прекратяване на лечението.

Д-р Майо: „При отсъствието на астроцити туморът изчезва бързо и в повечето случаи няма рецидив – което предполага, че астроцитите са от съществено значение за прогресията и оцеляването на тумора. Затова изследвахме основните механизми: Как астроцитите се променят от клетки, които поддържат нормалната мозъчна дейност, към клетки, които поддържат растежа.“ на злокачествени тумори?" За да отговорят на тези въпроси, изследователите сравняват генната експресия на астроцити, изолирани от здрави мозъци и от глиобластомни тумори.

Те откриха две основни разлики - идентифициране на промените, които астроцитите претърпяват, когато са изложени на глиобластом. Първата промяна беше в имунния отговор към глиобластома. Д-р Майо: "Туморната маса съдържа до 40% имунни клетки - предимно макрофаги, които се набират от кръвта или самия мозък. В допълнение, астроцитите могат да изпращат сигнали, които призовават имунните клетки към места в мозъка, които се нуждаят от защита." В това проучване открихме, че астроцитите продължават да изпълняват тази роля дори в присъствието на глиобластомни тумори. Въпреки това, след като призованите имунни клетки достигнат тумора, астроцитите ги „убеждават“ да „сменят страните“ и да подкрепят тумора, вместо да го атакуват. Открихме, че астроцитите променят способността на набраните имунни клетки да атакуват тумора както пряко, така и индиректно – като по този начин защитават тумора и насърчават неговия растеж.

Втората промяна, чрез която астроцитите поддържат глиобластома, е чрез модулиране на достъпа им до енергия – чрез производството и преноса на холестерол към туморните клетки. Д-р Майо: „Клетките на злокачествения глиобластом се делят бързо, процес, който изисква много енергия. Тъй като те блокират достъпа до енергийни източници в кръвта през кръвно-мозъчната бариера, те трябва да получат тази енергия от холестерола, произведен в самия мозък – а именно във „фабриката за холестерол“ на астроцитите, които обикновено доставят неврони и други мозъчни клетки с енергия. Ние открихме, че астроцитите около тумора увеличават произвеждат холестерол и го доставят на раковите клетки. Ето защо предположихме, че тъй като туморът разчита на този холестерол като основен източник на енергия, лишаването му от този прием ще доведе до гладуване на тумора.

След това изследователите манипулират астроцитите близо до тумора, за да спрат експресията на специфичен протеин, който транспортира холестерол (ABCA1), като по този начин им попречат да отделят холестерол в тумора. Още веднъж, резултатите са драматични: без достъп до холестерола, произведен от астроцитите, туморът по същество „гладува“ само за няколко дни. Тези забележителни резултати са получени както при животински модели, така и при проби от глиобластом от хора и са в съответствие с хипотезата за гладуване на изследователите.

Д-р Майо отбелязва: „Тази работа хвърля нова светлина върху ролята на кръвно-мозъчната бариера при лечението на мозъчни заболявания. Нормалната цел на тази бариера е да защитава мозъка, като предотвратява преминаването на вещества от кръвта към мозъка. Но в случай на мозъчно заболяване, тази бариера затруднява доставянето на лекарства в мозъка и представлява бариера за лечение. Нашите резултати предполагат, че кръвно-мозъчната бариера, поне в конкретния случай на глиобластом, може да бъде от полза при бъдещи лечения, защото създава уникална уязвимост - зависимостта на тумора от холестерола, произвеждан в мозъка. Вярваме, че тази слабост може да доведе до уникална терапевтична възможност.

Проектът също така изследва бази данни на стотици пациенти с човешки глиобластом и ги корелира с резултатите, описани по-горе. Изследователите обясняват: "За всеки пациент изследвахме нивата на експресия на гени, които или неутрализират имунния отговор, или осигуряват на тумора енергийно снабдяване, базирано на холестерола. Открихме, че пациентите с ниска експресия на тези идентифицирани гени живеят по-дълго и по този начин се поддържат." концепцията, че идентифицираните гени и процеси са важни за оцеляването на пациенти с глиобластом.

Д-р Майо заключава: „В момента инструменти за елиминиране на астроцитите, заобикалящи тумора, са налични в животински модели, но не и при хора. Предизвикателството сега е да се разработят лекарства, които са насочени към специфичните процеси в астроцитите, които насърчават растежа на тумора. Алтернативно, съществуващите лекарства могат да бъдат преназначени, за да се справят с механизмите, идентифицирани в това проучване.“ „Вярваме, че концептуалните пробиви на това проучване ще ускорят успеха в борбата срещу глиобластома. Надяваме се, че нашите открития ще послужат като основа за разработването на ефективни лечения за това смъртоносно заболяване, рак на мозъка и други видове мозъчни тумори.“

източник:

Тел Авивски университет

Справка:

Perelroizen, R., et al. (2022) Астроцитната имунометаболична регулация на туморната микросреда задвижва патогенността на глиобластома. мозък. doi.org/10.1093/brain/awac222.

.