Deplece reaktivních astrocytů způsobuje regresi glioblastomu

Deplece reaktivních astrocytů způsobuje regresi glioblastomu

Průlomová studie na univerzitě v Tel Avivu účinně vymýtila glioblastom, vysoce smrtelný typ mozkového nádoru. Vědci dosáhli výsledku pomocí metody, kterou vyvinuli na základě objevu dvou kritických mechanismů v mozku, které podporují růst a přežití nádoru: jeden chrání rakovinné buňky před imunitním systémem, zatímco druhý poskytuje energii potřebnou pro rychlý růst nádoru. Práce zjistila, že oba mechanismy jsou řízeny mozkovými buňkami zvanými astrocyty a v jejich nepřítomnosti nádorové buňky odumírají a jsou eliminovány.

Studii provedl Ph.D. Studentka Rita Perelroizen, pod vedením Dr. Liora Mayo ze Shmunis School of Biomedicína a výzkum rakoviny a Sagol School of Neuroscience, ve spolupráci s Prof. Eytanem Ruppinem z National Institutes of Health (NIH) v USA. Článek byl publikován ve vědeckém časopise Brain a zvýrazněn zvláštním komentářem.

Vědci vysvětlují: "Glioblastom je extrémně agresivní a invazivní mozkový nádor, pro který neexistuje žádná známá účinná léčba. Nádorové buňky jsou vysoce odolné vůči všem známým terapiím a bohužel se za posledních 50 let výrazně nezvýšila délka života pacientů. Naše výsledky poskytují slibný základ pro vývoj účinných léků k léčbě glioblastomu a dalších typů." Nádory mozku."

Zde jsme přistoupili k výzvě glioblastomu z nového úhlu. Místo abychom se zaměřili na nádor, zaměřili jsme se na jeho podpůrné mikroprostředí, tkáň, která obklopuje nádorové buňky. Konkrétně jsme studovali astrocyty – hlavní třídu mozkových buněk, které podporují normální mozkovou funkci, objevené asi před 200 lety a pojmenované podle jejich hvězdného tvaru. Během posledního desetiletí výzkumy nás a dalších odhalily další funkce astrocytů, které buď zmírňují nebo zhoršují různá onemocnění mozku. Pod mikroskopem jsme zjistili, že aktivované astrocyty obklopovaly glioblastomové nádory. Na základě tohoto pozorování jsme se rozhodli prozkoumat roli astrocytů v růstu nádoru glioblastomu.

Dr. Lior Mayo, Shmunis School of Biomedicine and Cancer Research, Tel Aviv University

Pomocí zvířecího modelu, ve kterém mohli eliminovat aktivní astrocyty v okolí nádoru, vědci zjistili, že v přítomnosti astrocytů rakovina zabila všechna zvířata s glioblastomovými nádory během 4-5 týdnů. Použitím unikátní metody specifické eliminace astrocytů v blízkosti nádoru zaznamenali dramatický výsledek: rakovina zmizela během několika dnů a všechna léčená zvířata přežila. Navíc většina zvířat přežila i po přerušení léčby.

Dr. Mayo: "Při absenci astrocytů nádor rychle zmizel a ve většině případů nedošlo k žádné recidivě - což naznačuje, že astrocyty jsou nezbytné pro progresi a přežití nádoru. Proto jsme zkoumali základní mechanismy: Jak se astrocyty mění z buněk, které podporují normální mozkovou aktivitu, na buňky, které podporují růst." zhoubných nádorů?" Aby vědci odpověděli na tyto otázky, porovnávali genovou expresi astrocytů izolovaných ze zdravých mozků a z glioblastomových nádorů.

Zjistili dva hlavní rozdíly – identifikaci změn, kterým astrocyty procházejí, když jsou vystaveny glioblastomu. První změna byla v imunitní odpovědi na glioblastom. Dr. Mayo: "Nádorová hmota obsahuje až 40 % imunitních buněk - většinou makrofágy, které se rekrutují z krve nebo samotného mozku. Navíc mohou astrocyty vysílat signály, které volají imunitní buňky do míst v mozku, která potřebují ochranu." V této studii jsme zjistili, že astrocyty nadále plní tuto roli i v přítomnosti glioblastomových nádorů. Jakmile však přivolané imunitní buňky dosáhnou nádoru, astrocyty je „přesvědčí“, aby „přehodily stranu“ a podpořily nádor, místo aby na něj útočily. Zjistili jsme, že astrocyty mění schopnost rekrutovaných imunitních buněk napadnout nádor přímo i nepřímo – čímž chrání nádor a podporují jeho růst.“

Druhou změnou, kterou astrocyty podporují glioblastom, je modulace jejich přístupu k energii – prostřednictvím produkce a přenosu cholesterolu do nádorových buněk. Dr. Mayo: "Buňky maligního glioblastomu se rychle dělí, což je proces, který vyžaduje hodně energie. Protože blokují přístup ke zdrojům energie v krvi přes hematoencefalickou bariéru, musí tuto energii získávat z cholesterolu produkovaného v samotném mozku - konkrétně v "cholesterolové továrně" astrocytů, které normálně zásobují neurony a další mozkové buňky energií obklopující nádorové buňky. Zjistili jsme, že nádorové astrocyty zvyšují produkci cholesterolu a dodávají ho rakovinným buňkám. Proto jsme předpokládali, že vzhledem k tomu, že se nádor spoléhá na tento cholesterol jako svůj hlavní zdroj energie, zbavení tohoto příjmu vyhladí nádor.“

Dále vědci manipulovali s astrocyty v blízkosti nádoru, aby zastavili expresi specifického proteinu, který transportuje cholesterol (ABCA1), a tím jim zabránili v uvolňování cholesterolu do nádoru. Výsledky byly opět dramatické: Bez přístupu k cholesterolu produkovanému astrocyty nádor v podstatě „vyhladověl“ během několika dní. Tyto pozoruhodné výsledky byly získány jak na zvířecích modelech, tak na vzorcích glioblastomů od lidských pacientů a jsou v souladu s hypotézou výzkumníků o hladovění.

Dr. Mayo poznamenává: "Tato práce vrhá nové světlo na roli hematoencefalické bariéry při léčbě mozkových onemocnění. Normálním účelem této bariéry je chránit mozek tím, že brání průchodu látek z krve do mozku. Ale v případě onemocnění mozku tato bariéra ztěžuje dodávání léků do mozku a představuje bariéru pro léčbu. Naše výsledky naznačují, že alespoň v případě hematoencefalické bariéry může být prospěšná hematoencefalická bariéra. v budoucí léčbě, protože vytváří jedinečnou zranitelnost – závislost nádoru na cholesterolu produkovaném v mozku. Věříme, že tato slabost může vést k jedinečné terapeutické příležitosti.“

Projekt také zkoumal databáze stovek pacientů s lidským glioblastomem a koreloval je s výsledky popsanými výše. Vědci vysvětlují: "U každého pacienta jsme zkoumali úrovně exprese genů, které buď neutralizují imunitní odpověď, nebo poskytují nádoru přísun energie na bázi cholesterolu. Zjistili jsme, že pacienti s nízkou expresí těchto identifikovaných genů žili déle, a tím podporovali." koncept, že identifikované geny a procesy jsou důležité pro přežití pacientů s glioblastomem.

Dr. Mayo uzavírá: "V současné době jsou nástroje k odstranění astrocytů obklopujících nádor k dispozici na zvířecích modelech, ale ne na lidech. Výzvou nyní je vyvinout léky, které se zaměří na specifické procesy v astrocytech, které podporují růst nádoru. Alternativně lze stávající léky použít k řešení mechanismů identifikovaných v této studii." "Věříme, že koncepční průlomy této studie urychlí úspěch v boji proti glioblastomu. Doufáme, že naše zjištění poslouží jako základ pro vývoj účinné léčby této smrtelné nemoci, rakoviny mozku a dalších typů mozkových nádorů."

Zdroj:

Tel Avivská univerzita

Odkaz:

Perelroizen, R., a kol. (2022) Astrocytární imunometabolická regulace mikroprostředí nádoru řídí patogenitu glioblastomu. Mozek. doi.org/10.1093/brain/awac222.

.