Udtømningen af ​​reaktive astrocytter får glioblastomet til at regressere

Udtømningen af ​​reaktive astrocytter får glioblastomet til at regressere

En banebrydende undersøgelse ved Tel Aviv University har effektivt udryddet glioblastom, en meget dødelig type hjernetumor. Forskerne opnåede resultatet ved hjælp af en metode, de udviklede baseret på deres opdagelse af to kritiske mekanismer i hjernen, der understøtter tumorvækst og overlevelse: Den ene beskytter kræftcellerne mod immunsystemet, mens den anden giver den energi, der er nødvendig for hurtig tumorvækst. Arbejdet fandt ud af, at begge mekanismer styres af hjerneceller kaldet astrocytter, og i deres fravær dør tumorcellerne og elimineres.

Undersøgelsen er udført af ph.d. Studerende Rita Perelroizen, under ledelse af Dr. Lior Mayo fra Shmunis School of Biomedicine and Cancer Research og Sagol School of Neuroscience, i samarbejde med prof. Eytan Ruppin fra National Institutes of Health (NIH) i USA. Artiklen blev offentliggjort i det videnskabelige tidsskrift Brain og fremhævet med en særlig kommentar.

Forskerne forklarer: "Glioblastom er en ekstremt aggressiv og invasiv hjernetumor, som der ikke er nogen kendt effektiv behandling for. Tumorcellerne er meget modstandsdygtige over for alle kendte behandlingsformer, og desværre er den forventede levetid for patienter ikke steget væsentligt i de sidste 50 år. Vores resultater giver et lovende grundlag for udviklingen af ​​effektive lægemidler til behandling af glioblastom og andre typer af glioblastom." Hjernetumorer."

Her har vi angrebet udfordringen med glioblastom fra en ny vinkel. I stedet for at fokusere på tumoren fokuserede vi på dets understøttende mikromiljø, vævet, der omgiver tumorcellerne. Især studerede vi astrocytter - en stor klasse af hjerneceller, der understøtter normal hjernefunktion, opdaget for omkring 200 år siden og opkaldt efter deres stjernelignende form. I løbet af det sidste årti har forskning fra os og andre afsløret yderligere astrocytfunktioner, der enten lindrer eller forværrer forskellige hjernesygdomme. Under mikroskopet fandt vi, at aktiverede astrocytter omgav glioblastomtumorer. Baseret på denne observation satte vi os for at undersøge astrocytters rolle i glioblastom tumorvækst."

Dr. Lior Mayo, Shmunis School of Biomedicine and Cancer Research, Tel Aviv University

Ved at bruge en dyremodel, hvor de kunne fjerne aktive astrocytter omkring tumoren, fandt forskerne ud af, at i nærværelse af astrocytter dræbte kræften alle dyr med glioblastom-tumorer inden for 4-5 uger. Ved at bruge en unik metode til specifikt at fjerne astrocytter i nærheden af ​​tumoren, observerede de et dramatisk resultat: kræften forsvandt inden for få dage, og alle behandlede dyr overlevede. Derudover overlevede de fleste dyr, selv efter behandlingen var afbrudt.

Dr. Mayo: "I fravær af astrocytter forsvandt tumoren hurtigt, og i de fleste tilfælde var der intet tilbagefald - hvilket tyder på, at astrocyterne er essentielle for tumorprogression og overlevelse. Derfor undersøgte vi de underliggende mekanismer: Hvordan ændres astrocytter fra celler, der understøtter normal hjerneaktivitet, til celler, der understøtter vækst." af ondartede tumorer?” For at besvare disse spørgsmål sammenlignede forskerne genekspressionen af ​​astrocytter isoleret fra sunde hjerner og fra glioblastomtumorer.

De fandt to hovedforskelle - at identificere de ændringer, astrocytter gennemgår, når de udsættes for glioblastom. Den første ændring var i immunresponset på glioblastom. Dr. Mayo: "Tumormassen indeholder op til 40% immunceller - mest makrofager, der rekrutteres fra blodet eller selve hjernen. Derudover kan astrocytter sende signaler, der kalder immunceller til steder i hjernen, der har brug for beskyttelse." I denne undersøgelse fandt vi, at astrocytter fortsætter med at udfylde denne rolle selv i nærvær af glioblastomtumorer. Men når først de tilkaldte immunceller når tumoren, "overtaler" astrocyterne dem til at "skifte side" og støtte tumoren i stedet for at angribe den. Vi fandt ud af, at astrocyterne ændrer rekrutterede immuncellers evne til at angribe tumoren både direkte og indirekte – og derved beskytter tumoren og fremmer dens vækst."

Den anden ændring, hvorved astrocytter understøtter glioblastom, er ved at modulere deres adgang til energi - via produktion og overførsel af kolesterol til tumorceller. Dr. Mayo: "De ondartede glioblastomceller deler sig hurtigt, en proces, der kræver meget energi. Da de blokerer for adgangen til energikilder i blodet gennem blod-hjerne-barrieren, skal de hente denne energi fra det kolesterol, der produceres i selve hjernen - nemlig i "kolesterolfabrikken" af astrocytter, som normalt forsyner de andre hjernecellers neuroner med energi, og som normalt forsyner vi hjernecellerneuroner med energi. øge produktionen af kolesterol og levere det til kræftcellerne. Derfor antog vi, at da tumoren er afhængig af dette kolesterol som sin vigtigste energikilde, vil det udsulte tumoren, hvis den fratages dette indtag."

Dernæst manipulerede forskerne astrocytterne nær tumoren for at stoppe ekspressionen af ​​et specifikt protein, der transporterer kolesterol (ABCA1), og derved forhindrede dem i at frigive kolesterol til tumoren. Endnu en gang var resultaterne dramatiske: Uden adgang til kolesterol produceret af astrocytter, "sultede" tumoren i det væsentlige på blot et par dage. Disse bemærkelsesværdige resultater blev opnået i både dyremodeller og glioblastomprøver fra humane patienter og er i overensstemmelse med forskernes sulthypotese.

Dr. Mayo bemærker: "Dette arbejde kaster nyt lys over blod-hjerne-barrierens rolle i behandlingen af hjernesygdomme. Det normale formål med denne barriere er at beskytte hjernen ved at forhindre passage af stoffer fra blodet til hjernen. Men i tilfælde af hjernesygdomme gør denne barriere det vanskeligt at levere lægemidler til hjernen og repræsenterer en barriere, der i hvert fald tyder på en barriere for blodet i hjernen. af glioblastom, kan være gavnligt i fremtidige behandlinger, fordi det skaber en unik sårbarhed – tumorens afhængighed af kolesterol produceret i hjernen. Vi tror på, at denne svaghed kan føre til en unik terapeutisk mulighed."

Projektet undersøgte også databaser med hundredvis af humane glioblastompatienter og korrelerede dem med resultaterne beskrevet ovenfor. Forskerne forklarer: "For hver patient undersøgte vi ekspressionsniveauerne af gener, der enten neutraliserer immunresponset eller giver tumoren en kolesterolbaseret energiforsyning. Vi fandt ud af, at patienter med lav ekspression af disse identificerede gener levede længere og dermed støttede." konceptet om, at de identificerede gener og processer er vigtige for glioblastompatienters overlevelse."

Dr. Mayo konkluderer: "I øjeblikket er værktøjer til at eliminere astrocytter, der omgiver tumoren, tilgængelige i dyremodeller, men ikke hos mennesker. Udfordringen er nu at udvikle lægemidler, der er målrettet mod de specifikke processer i astrocyterne, som fremmer tumorvækst. Alternativt kan eksisterende lægemidler genbruges for at imødegå de mekanismer, der er identificeret i denne undersøgelse." "Vi tror på, at dette studies konceptuelle gennembrud vil fremskynde succes i kampen mod glioblastom. Vi håber, at vores resultater vil tjene som grundlag for udviklingen af ​​effektive behandlinger for denne dødelige sygdom, hjernekræft og andre typer hjernetumorer."

Kilde:

Tel Aviv Universitet

Reference:

Perelroizen, R., et al. (2022) Astrocyt immunometabolisk regulering af tumormikromiljøet driver glioblastompatogenicitet. Hjerne. doi.org/10.1093/brain/awac222.

.