Η εξάντληση των αντιδραστικών αστροκυττάρων προκαλεί υποχώρηση του γλοιοβλαστώματος

Η εξάντληση των αντιδραστικών αστροκυττάρων προκαλεί υποχώρηση του γλοιοβλαστώματος

Μια πρωτοποριακή μελέτη στο Πανεπιστήμιο του Τελ Αβίβ εξάλειψε αποτελεσματικά το γλοιοβλάστωμα, έναν εξαιρετικά θανατηφόρο τύπο όγκου στον εγκέφαλο. Οι ερευνητές πέτυχαν το αποτέλεσμα χρησιμοποιώντας μια μέθοδο που ανέπτυξαν με βάση την ανακάλυψη δύο κρίσιμων μηχανισμών στον εγκέφαλο που υποστηρίζουν την ανάπτυξη και την επιβίωση του όγκου: ο ένας προστατεύει τα καρκινικά κύτταρα από το ανοσοποιητικό σύστημα, ενώ ο άλλος παρέχει την ενέργεια που απαιτείται για την ταχεία ανάπτυξη του όγκου. Η εργασία διαπίστωσε ότι και οι δύο μηχανισμοί ελέγχονται από εγκεφαλικά κύτταρα που ονομάζονται αστροκύτταρα και ελλείψει αυτών τα καρκινικά κύτταρα πεθαίνουν και εξαλείφονται.

Η μελέτη διεξήχθη από τον Ph.D. Η μαθήτρια Rita Perelroizen, υπό τη διεύθυνση του Dr. Lior Mayo από τη Σχολή Βιοϊατρικής και Έρευνας του Καρκίνου Shmunis και τη Σχολή Νευροεπιστημών Sagol, σε συνεργασία με τον καθηγητή Eytan Ruppin από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας (NIH) των Η.Π.Α. Η εργασία δημοσιεύτηκε στο επιστημονικό περιοδικό Brain και τονίστηκε με ειδικό σχολιασμό.

Οι ερευνητές εξηγούν: "Το γλοιοβλάστωμα είναι ένας εξαιρετικά επιθετικός και διηθητικός όγκος εγκεφάλου για τον οποίο δεν υπάρχει γνωστή αποτελεσματική θεραπεία. Τα καρκινικά κύτταρα είναι ιδιαίτερα ανθεκτικά σε όλες τις γνωστές θεραπείες και δυστυχώς το προσδόκιμο ζωής των ασθενών δεν έχει αυξηθεί σημαντικά τα τελευταία 50 χρόνια. Τα αποτελέσματά μας παρέχουν μια πολλά υποσχόμενη βάση για την ανάπτυξη αποτελεσματικών φαρμάκων για τη θεραπεία του γλοιοβλάστου." Όγκοι εγκεφάλου».

Εδώ έχουμε προσεγγίσει την πρόκληση του γλοιοβλαστώματος από μια νέα οπτική γωνία. Αντί να εστιάσουμε στον όγκο, εστιάσαμε στο υποστηρικτικό του μικροπεριβάλλον, τον ιστό που περιβάλλει τα κύτταρα του όγκου. Συγκεκριμένα, μελετήσαμε τα αστροκύτταρα - μια κύρια κατηγορία εγκεφαλικών κυττάρων που υποστηρίζουν την κανονική λειτουργία του εγκεφάλου, που ανακαλύφθηκαν πριν από περίπου 200 χρόνια και ονομάστηκαν για το σχήμα τους που μοιάζει με αστέρι. Την τελευταία δεκαετία, έρευνα από εμάς και άλλους έχει αποκαλύψει πρόσθετες λειτουργίες αστροκυττάρων που είτε ανακουφίζουν είτε επιδεινώνουν διάφορες ασθένειες του εγκεφάλου. Κάτω από το μικροσκόπιο, βρήκαμε ότι ενεργοποιημένα αστροκύτταρα περιέβαλαν όγκους γλοιοβλαστώματος. Με βάση αυτή την παρατήρηση, ξεκινήσαμε να διερευνήσουμε τον ρόλο των αστροκυττάρων στην ανάπτυξη του όγκου του γλοιοβλαστώματος».

Δρ. Lior Mayo, Σχολή Βιοϊατρικής και Έρευνας για τον Καρκίνο Shmunis, Πανεπιστήμιο του Τελ Αβίβ

Χρησιμοποιώντας ένα ζωικό μοντέλο στο οποίο μπορούσαν να εξαλείψουν τα ενεργά αστροκύτταρα γύρω από τον όγκο, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι παρουσία αστροκυττάρων, ο καρκίνος σκότωσε όλα τα ζώα με όγκους γλοιοβλαστώματος μέσα σε 4-5 εβδομάδες. Χρησιμοποιώντας μια μοναδική μέθοδο για την ειδική εξάλειψη των αστροκυττάρων κοντά στον όγκο, παρατήρησαν ένα δραματικό αποτέλεσμα: ο καρκίνος εξαφανίστηκε μέσα σε λίγες μέρες και όλα τα ζώα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία επέζησαν. Επιπλέον, τα περισσότερα ζώα επέζησαν ακόμη και μετά τη διακοπή της θεραπείας.

Mayo: "Ελλείψει αστροκυττάρων, ο όγκος εξαφανίστηκε γρήγορα και στις περισσότερες περιπτώσεις δεν υπήρξε υποτροπή - υποδηλώνοντας ότι τα αστροκύτταρα είναι απαραίτητα για την εξέλιξη και την επιβίωση του όγκου. Επομένως, εξετάσαμε τους υποκείμενους μηχανισμούς: Πώς αλλάζουν τα αστροκύτταρα από κύτταρα που υποστηρίζουν την κανονική εγκεφαλική δραστηριότητα σε κύτταρα που υποστηρίζουν την ανάπτυξη." κακοήθων όγκων;» Για να απαντήσουν σε αυτά τα ερωτήματα, οι ερευνητές συνέκριναν τη γονιδιακή έκφραση των αστροκυττάρων που απομονώθηκαν από υγιείς εγκεφάλους και από όγκους γλοιοβλαστώματος.

Βρήκαν δύο κύριες διαφορές - τον εντοπισμό των αλλαγών που υφίστανται τα αστροκύτταρα όταν εκτίθενται στο γλοιοβλάστωμα. Η πρώτη αλλαγή ήταν στην ανοσολογική απόκριση στο γλοιοβλάστωμα. Δρ Mayo: "Η μάζα του όγκου περιέχει έως και 40% ανοσοκύτταρα - κυρίως μακροφάγα που στρατολογούνται από το αίμα ή τον ίδιο τον εγκέφαλο. Επιπλέον, τα αστροκύτταρα μπορούν να στείλουν σήματα που καλούν τα κύτταρα του ανοσοποιητικού σε σημεία στον εγκέφαλο που χρειάζονται προστασία." Σε αυτή τη μελέτη, διαπιστώσαμε ότι τα αστροκύτταρα συνεχίζουν να εκπληρώνουν αυτόν τον ρόλο ακόμη και με την παρουσία όγκων γλοιοβλαστώματος. Ωστόσο, μόλις τα κύτταρα του ανοσοποιητικού που κλήθηκαν φτάσουν στον όγκο, τα αστροκύτταρα τα «πείθουν» να «αλλάξουν πλευρά» και να υποστηρίξουν τον όγκο αντί να του επιτεθούν. Βρήκαμε ότι τα αστροκύτταρα αλλάζουν την ικανότητα των στρατολογημένων ανοσοκυττάρων να επιτίθενται στον όγκο τόσο άμεσα όσο και έμμεσα – προστατεύοντας έτσι τον όγκο και προάγοντας την ανάπτυξή του».

Η δεύτερη αλλαγή με την οποία τα αστροκύτταρα υποστηρίζουν το γλοιοβλάστωμα είναι η ρύθμιση της πρόσβασής τους στην ενέργεια – μέσω της παραγωγής και της μεταφοράς της χοληστερόλης στα καρκινικά κύτταρα. Δρ Mayo: "Τα κακοήθη κύτταρα γλοιοβλαστώματος διαιρούνται γρήγορα, μια διαδικασία που απαιτεί πολλή ενέργεια. Επειδή εμποδίζουν την πρόσβαση σε πηγές ενέργειας στο αίμα μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού, πρέπει να λάβουν αυτή την ενέργεια από τη χοληστερόλη που παράγεται στον ίδιο τον εγκέφαλο - συγκεκριμένα στο "εργοστάσιο χοληστερόλης" των αστροκυττάρων. που περιβάλλουν τον όγκο αυξάνουν την παραγωγή της χοληστερόλης και να τη μεταφέρει στα καρκινικά κύτταρα. Επομένως, υποθέσαμε ότι εφόσον ο όγκος βασίζεται σε αυτή τη χοληστερόλη ως την κύρια πηγή ενέργειας του, η στέρησή του από αυτήν την πρόσληψη θα λιμοκτονήσει τον όγκο».

Στη συνέχεια, οι ερευνητές χειρίστηκαν τα αστροκύτταρα κοντά στον όγκο για να σταματήσουν την έκφραση μιας συγκεκριμένης πρωτεΐνης που μεταφέρει τη χοληστερόλη (ABCA1), εμποδίζοντάς τα έτσι να απελευθερώσουν χοληστερόλη στον όγκο. Για άλλη μια φορά, τα αποτελέσματα ήταν δραματικά: Χωρίς πρόσβαση στη χοληστερόλη που παράγεται από τα αστροκύτταρα, ο όγκος ουσιαστικά «πείνασε» σε λίγες μόνο ημέρες. Αυτά τα αξιοσημείωτα αποτελέσματα ελήφθησαν τόσο σε ζωικά μοντέλα όσο και σε δείγματα γλοιοβλαστώματος από ανθρώπους ασθενείς και είναι σύμφωνα με την υπόθεση της πείνας των ερευνητών.

Ο Δρ Mayo σημειώνει: "Αυτή η εργασία ρίχνει νέο φως στον ρόλο του αιματοεγκεφαλικού φραγμού στη θεραπεία εγκεφαλικών ασθενειών. Ο συνήθης σκοπός αυτού του φραγμού είναι να προστατεύει τον εγκέφαλο εμποδίζοντας τη διέλευση ουσιών από το αίμα στον εγκέφαλο. γλοιοβλάστωμα, μπορεί να είναι ευεργετική σε μελλοντικές θεραπείες επειδή δημιουργεί μια μοναδική ευπάθεια - την εξάρτηση του όγκου από τη χοληστερόλη που παράγεται στον εγκέφαλο. Πιστεύουμε ότι αυτή η αδυναμία μπορεί να οδηγήσει σε μια μοναδική θεραπευτική ευκαιρία».

Το έργο εξέτασε επίσης βάσεις δεδομένων εκατοντάδων ασθενών με ανθρώπινο γλοιοβλάστωμα και τους συσχέτισε με τα αποτελέσματα που περιγράφονται παραπάνω. Οι ερευνητές εξηγούν: "Για κάθε ασθενή, εξετάσαμε τα επίπεδα έκφρασης των γονιδίων που είτε εξουδετερώνουν την ανοσολογική απόκριση είτε παρέχουν στον όγκο παροχή ενέργειας με βάση τη χοληστερόλη. Διαπιστώσαμε ότι οι ασθενείς με χαμηλή έκφραση αυτών των γονιδίων έζησαν περισσότερο και έτσι υποστηρίζονται." την ιδέα ότι τα αναγνωρισμένα γονίδια και διεργασίες είναι σημαντικά για την επιβίωση των ασθενών με γλοιοβλάστωμα».

Ο Δρ Mayo καταλήγει: "Προς το παρόν, εργαλεία για την εξάλειψη των αστροκυττάρων που περιβάλλουν τον όγκο είναι διαθέσιμα σε ζωικά μοντέλα, αλλά όχι σε ανθρώπους. Η πρόκληση τώρα είναι να αναπτυχθούν φάρμακα που στοχεύουν τις συγκεκριμένες διεργασίες στα αστροκύτταρα που προάγουν την ανάπτυξη του όγκου. "Πιστεύουμε ότι οι εννοιολογικές ανακαλύψεις αυτής της μελέτης θα επιταχύνουν την επιτυχία στη μάχη κατά του γλοιοβλαστώματος. Ελπίζουμε τα ευρήματά μας να χρησιμεύσουν ως βάση για την ανάπτυξη αποτελεσματικών θεραπειών για αυτή τη θανατηφόρα ασθένεια, τον καρκίνο του εγκεφάλου και άλλους τύπους όγκων εγκεφάλου."

Πηγή:

Πανεπιστήμιο του Τελ Αβίβ

Αναφορά:

Perelroizen, R., et αϊ. (2022) Η ανοσομεταβολική ρύθμιση των αστροκυττάρων του μικροπεριβάλλοντος του όγκου οδηγεί στην παθογένεια του γλοιοβλαστώματος. Εγκέφαλος. doi.org/10.1093/brain/awac222.

.