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El agotamiento de los astrocitos reactivos hace que el glioblastoma retroceda
Un estudio innovador realizado en la Universidad de Tel Aviv ha erradicado eficazmente el glioblastoma, un tipo de tumor cerebral altamente mortal. Los investigadores lograron el resultado utilizando un método que desarrollaron basándose en su descubrimiento de dos mecanismos críticos en el cerebro que apoyan el crecimiento y la supervivencia del tumor: uno protege las células cancerosas del sistema inmunológico, mientras que el otro proporciona la energía necesaria para el rápido crecimiento del tumor. El trabajo encontró que ambos mecanismos están controlados por células cerebrales llamadas astrocitos y en su ausencia las células tumorales mueren y son eliminadas. El estudio fue realizado por Ph.D. La estudiante Rita Perelroizen, bajo la...
El agotamiento de los astrocitos reactivos hace que el glioblastoma retroceda
Un estudio innovador realizado en la Universidad de Tel Aviv ha erradicado eficazmente el glioblastoma, un tipo de tumor cerebral altamente mortal. Los investigadores lograron el resultado utilizando un método que desarrollaron basándose en su descubrimiento de dos mecanismos críticos en el cerebro que apoyan el crecimiento y la supervivencia del tumor: uno protege las células cancerosas del sistema inmunológico, mientras que el otro proporciona la energía necesaria para el rápido crecimiento del tumor. El trabajo encontró que ambos mecanismos están controlados por células cerebrales llamadas astrocitos y en su ausencia las células tumorales mueren y son eliminadas.
El estudio fue realizado por Ph.D. La estudiante Rita Perelroizen, bajo la dirección del Dr. Lior Mayo de la Escuela de Biomedicina e Investigación del Cáncer Shmunis y la Escuela de Neurociencia Sagol, en colaboración con el Prof. Eytan Ruppin de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de Estados Unidos. El artículo fue publicado en la revista científica Brain y destacado con un comentario especial.
Los investigadores explican: "El glioblastoma es un tumor cerebral extremadamente agresivo e invasivo para el que no se conoce ningún tratamiento eficaz. Las células tumorales son muy resistentes a todas las terapias conocidas y, lamentablemente, la esperanza de vida de los pacientes no ha aumentado significativamente en los últimos 50 años. Nuestros resultados proporcionan una base prometedora para el desarrollo de fármacos eficaces para tratar el glioblastoma y otros tipos". Brain tumors.”
Aquí hemos abordado el desafío del glioblastoma desde un nuevo ángulo. Instead of focusing on the tumor, we focused on its supporting microenvironment, the tissue that surrounds the tumor cells. En particular, estudiamos los astrocitos, una clase importante de células cerebrales que apoyan la función cerebral normal, descubierta hace unos 200 años y llamada así por su forma de estrella. Durante la última década, nuestras investigaciones y las de otros han revelado funciones adicionales de los astrocitos que alivian o empeoran diversas enfermedades cerebrales. Bajo el microscopio, encontramos que los astrocitos activados rodeaban los tumores de glioblastoma. Basándonos en esta observación, nos propusimos investigar el papel de los astrocitos en el crecimiento del tumor de glioblastoma”.
Dr. Lior Mayo, Escuela Shmunis de Biomedicina e Investigación del Cáncer, Universidad de Tel Aviv
Utilizando un modelo animal en el que podían eliminar los astrocitos activos alrededor del tumor, los investigadores descubrieron que, en presencia de astrocitos, el cáncer mataba a todos los animales con tumores de glioblastoma en un plazo de 4 a 5 semanas. Utilizando un método único para eliminar específicamente los astrocitos cercanos al tumor, observaron un resultado espectacular: el cáncer desapareció en unos pocos días y todos los animales tratados sobrevivieron. Además, la mayoría de los animales sobrevivieron incluso después de suspender el tratamiento.
Dr. Mayo: "En ausencia de astrocitos, el tumor desapareció rápidamente y en la mayoría de los casos no hubo recaída, lo que sugiere que los astrocitos son esenciales para la progresión y supervivencia del tumor. Por lo tanto, examinamos los mecanismos subyacentes: cómo cambian los astrocitos de células que apoyan la actividad cerebral normal a células que apoyan el crecimiento". ¿De tumores malignos? Para responder a estas preguntas, los investigadores compararon la expresión genética de astrocitos aislados de cerebros sanos y de tumores de glioblastoma.
Encontraron dos diferencias principales: identificar los cambios que sufren los astrocitos cuando se exponen al glioblastoma. El primer cambio se produjo en la respuesta inmune al glioblastoma. Dr. Mayo: "La masa tumoral contiene hasta un 40% de células inmunitarias, en su mayoría macrófagos que se reclutan en la sangre o en el propio cerebro. Además, los astrocitos pueden enviar señales que llaman a las células inmunitarias a lugares del cerebro que necesitan protección". En este estudio, encontramos que los astrocitos continúan cumpliendo esta función incluso en presencia de tumores de glioblastoma. Sin embargo, una vez que las células inmunitarias convocadas llegan al tumor, los astrocitos las "persuaden" para que "cambien de lado" y apoyen al tumor en lugar de atacarlo. Descubrimos que los astrocitos alteran la capacidad de las células inmunes reclutadas para atacar el tumor tanto directa como indirectamente, protegiendo así el tumor y promoviendo su crecimiento”.
El segundo cambio mediante el cual los astrocitos apoyan el glioblastoma es modulando su acceso a la energía, a través de la producción y transferencia de colesterol a las células tumorales. Dr. Mayo: "Las células del glioblastoma maligno se dividen rápidamente, un proceso que requiere mucha energía. Dado que bloquean el acceso a las fuentes de energía en la sangre a través de la barrera hematoencefálica, deben obtener esta energía del colesterol producido en el propio cerebro, es decir, en la "fábrica de colesterol" de los astrocitos, que normalmente suministra energía a las neuronas y otras células cerebrales. Descubrimos que los astrocitos que rodean el tumor aumentan la producción de colesterol y llevarlo a las células cancerosas. Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que, dado que el tumor depende de este colesterol como su principal fuente de energía, privarlo de esta ingesta matará de hambre al tumor”.
A continuación, los investigadores manipularon los astrocitos cerca del tumor para detener la expresión de una proteína específica que transporta el colesterol (ABCA1), evitando así que liberaran colesterol en el tumor. Una vez más, los resultados fueron dramáticos: sin acceso al colesterol producido por los astrocitos, el tumor esencialmente “murió de hambre” en tan solo unos días. Estos notables resultados se obtuvieron tanto en modelos animales como en muestras de glioblastoma de pacientes humanos y son consistentes con la hipótesis de inanición de los investigadores.
El Dr. Mayo señala: "Este trabajo arroja nueva luz sobre el papel de la barrera hematoencefálica en el tratamiento de enfermedades cerebrales. El propósito normal de esta barrera es proteger el cerebro impidiendo el paso de sustancias de la sangre al cerebro. Pero en el caso de enfermedades cerebrales, esta barrera dificulta la administración de medicamentos al cerebro y representa una barrera para el tratamiento. Nuestros resultados sugieren que la barrera hematoencefálica, al menos en el caso específico del glioblastoma, puede ser beneficioso en tratamientos futuros porque crea una vulnerabilidad única: la dependencia del tumor del colesterol producido en el cerebro. Creemos que esta debilidad puede conducir a una oportunidad terapéutica única”.
El proyecto también examinó bases de datos de cientos de pacientes con glioblastoma humano y las correlacionó con los resultados descritos anteriormente. Los investigadores explican: "Para cada paciente, examinamos los niveles de expresión de genes que neutralizan la respuesta inmune o proporcionan al tumor un suministro de energía basado en el colesterol. Descubrimos que los pacientes con una baja expresión de estos genes identificados vivieron más tiempo y, por lo tanto, se beneficiaron". el concepto de que los genes y procesos identificados son importantes para la supervivencia de los pacientes con glioblastoma”.
El Dr. Mayo concluye: "Actualmente, las herramientas para eliminar los astrocitos que rodean el tumor están disponibles en modelos animales, pero no en humanos. El desafío ahora es desarrollar medicamentos que se dirijan a los procesos específicos en los astrocitos que promueven el crecimiento del tumor. Alternativamente, los medicamentos existentes pueden reutilizarse para abordar los mecanismos identificados en este estudio". "Creemos que los avances conceptuales de este estudio acelerarán el éxito en la lucha contra el glioblastoma. Esperamos que nuestros hallazgos sirvan como base para el desarrollo de tratamientos eficaces para esta enfermedad mortal, el cáncer cerebral y otros tipos de tumores cerebrales".
Fuente:
Referencia:
Perelroizen, R., et al. (2022) La regulación inmunometabólica de los astrocitos del microambiente tumoral impulsa la patogenicidad del glioblastoma. Cerebro. doi.org/10.1093/brain/awac222.
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