Suche
Mein Konto
Reaktiivsete astrotsüütide ammendumine põhjustab glioblastoomi taandumise
Tel Avivi ülikoolis läbi viidud murranguline uuring on tõhusalt likvideerinud glioblastoomi, väga surmava ajukasvaja tüübi. Teadlased saavutasid tulemuse, kasutades meetodit, mille nad töötasid välja kahe kriitilise mehhanismi avastamisel ajus, mis toetavad kasvaja kasvu ja ellujäämist: üks kaitseb vähirakke immuunsüsteemi eest, teine aga annab kasvaja kiireks kasvuks vajaliku energia. Töös leiti, et mõlemat mehhanismi juhivad ajurakud, mida nimetatakse astrotsüütideks ja nende puudumisel kasvajarakud surevad ja elimineeritakse. Uuringu viis läbi Ph.D. Üliõpilane Rita Perelroizen, alluvuses...
Reaktiivsete astrotsüütide ammendumine põhjustab glioblastoomi taandumise
Tel Avivi ülikoolis läbi viidud murranguline uuring on tõhusalt likvideerinud glioblastoomi, väga surmava ajukasvaja tüübi. Teadlased saavutasid tulemuse, kasutades meetodit, mille nad töötasid välja kahe kriitilise mehhanismi avastamisel ajus, mis toetavad kasvaja kasvu ja ellujäämist: üks kaitseb vähirakke immuunsüsteemi eest, teine aga annab kasvaja kiireks kasvuks vajaliku energia. Töös leiti, et mõlemat mehhanismi juhivad ajurakud, mida nimetatakse astrotsüütideks ja nende puudumisel kasvajarakud surevad ja elimineeritakse.
Uuringu viis läbi Ph.D. Üliõpilane Rita Perelroizen dr Lior Mayo juhendamisel Shmunise biomeditsiini ja vähiuuringute koolist ning Sagoli neuroteaduste koolist koostöös prof Eytan Ruppiniga USA riiklikest terviseinstituutidest (NIH). Artikkel avaldati teadusajakirjas Brain ja seda tõsteti esile spetsiaalse kommentaariga.
Teadlased selgitavad: "Glioblastoom on äärmiselt agressiivne ja invasiivne ajukasvaja, mille jaoks puudub teadaolevalt efektiivne ravi. Kasvajarakud on väga vastupidavad kõigile teadaolevatele ravimeetoditele ja kahjuks ei ole patsientide eluiga viimase 50 aasta jooksul oluliselt pikenenud. Meie tulemused annavad paljulubava aluse tõhusate ravimite väljatöötamiseks glioblastoomi ja muude tüüpide raviks." Ajukasvajad."
Siin oleme lähenenud glioblastoomi väljakutsele uue nurga alt. Selle asemel, et keskenduda kasvajale, keskendusime seda toetavale mikrokeskkonnale, kasvajarakke ümbritsevale koele. Eelkõige uurisime astrotsüüte – peamist ajurakkude klassi, mis toetavad normaalset ajufunktsiooni, mis avastati umbes 200 aastat tagasi ja sai nime nende tähetaolise kuju järgi. Viimase kümnendi jooksul on meie ja teiste tehtud uuringud avastanud täiendavaid astrotsüütide funktsioone, mis kas leevendavad või süvendavad erinevaid ajuhaigusi. Mikroskoobi all leidsime, et aktiveeritud astrotsüüdid ümbritsesid glioblastoomi kasvajaid. Selle tähelepaneku põhjal otsustasime uurida astrotsüütide rolli glioblastoomi kasvaja kasvus.
Dr Lior Mayo, Shmunise biomeditsiini ja vähiuuringute kool, Tel Avivi ülikool
Kasutades loommudelit, milles nad võisid kasvaja ümbert aktiivsed astrotsüüdid elimineerida, leidsid teadlased, et astrotsüütide juuresolekul tappis vähk kõik glioblastoomi kasvajatega loomad 4-5 nädala jooksul. Kasutades ainulaadset meetodit kasvaja lähedal asuvate astrotsüütide spetsiifiliseks kõrvaldamiseks, täheldasid nad dramaatilist tulemust: vähk kadus mõne päeva jooksul ja kõik ravitud loomad jäid ellu. Lisaks jäi enamik loomi ellu ka pärast ravi katkestamist.
Dr Mayo: "Astrotsüütide puudumisel kadus kasvaja kiiresti ja enamikul juhtudel ei esinenud tagasilangust – see viitab sellele, et astrotsüüdid on kasvaja progresseerumiseks ja ellujäämiseks hädavajalikud. Seetõttu uurisime nende aluseks olevaid mehhanisme: kuidas muutuvad astrotsüüdid normaalset ajutegevust toetavatest rakkudest kasvu toetavateks rakkudeks." pahaloomulistest kasvajatest?" Nendele küsimustele vastamiseks võrdlesid teadlased tervetest ajust ja glioblastoomi kasvajatest eraldatud astrotsüütide geeniekspressiooni.
Nad leidsid kaks peamist erinevust – muutuste tuvastamine, mida astrotsüütides glioblastoomiga kokkupuutumisel läbivad. Esimene muutus oli immuunvastuses glioblastoomile. Dr Mayo: "Kasvajamass sisaldab kuni 40% immuunrakke – enamasti makrofaage, mis värvatakse verest või ajust endast. Lisaks võivad astrotsüüdid saata signaale, mis kutsuvad immuunrakke kaitset vajavatesse kohtadesse ajus." Selles uuringus leidsime, et astrotsüüdid jätkavad selle rolli täitmist isegi glioblastoomi kasvajate juuresolekul. Kuid kui kutsutud immuunrakud jõuavad kasvajani, veenavad astrotsüüdid neid "külgi vahetama" ja toetama kasvajat, selle asemel, et seda rünnata. Leidsime, et astrotsüüdid muudavad värvatud immuunrakkude võimet rünnata kasvajat nii otseselt kui ka kaudselt, kaitstes seeläbi kasvajat ja soodustades selle kasvu.
Teine muutus, millega astrotsüüdid glioblastoomi toetavad, on nende juurdepääsu energiale moduleerimine – kolesterooli tootmise ja kasvajarakkudesse ülekandmise kaudu. Dr Mayo: "Pahaloomulised glioblastoomirakud jagunevad kiiresti, protsess, mis nõuab palju energiat. Kuna nad blokeerivad hematoentsefaalbarjääri kaudu juurdepääsu veres olevatele energiaallikatele, peavad nad seda energiat hankima ajus endas toodetud kolesteroolist - nimelt astrotsüütide "kolesteroolitehases", mis tavaliselt varustab neuroneid ja teisi ajurakkude ümbritsevaid astrotsüüte energiaga. kolesterooli tootmine ja toimetamine vähirakkudesse. Seetõttu püstitasime hüpoteesi, et kuna kasvaja toetub sellele kolesteroolile kui peamisele energiaallikale, siis selle tarbimisest ilmajätmine nälgib kasvajat.
Seejärel manipuleerisid teadlased kasvaja lähedal asuvate astrotsüütidega, et peatada spetsiifilise kolesterooli transportiva valgu (ABCA1) ekspressioon, takistades seeläbi kolesterooli kasvajasse vabastamist. Taaskord olid tulemused dramaatilised: kui astrotsüütide poolt toodetud kolesteroolile ligi ei pääsetud, nälgis kasvaja sisuliselt vaid mõne päevaga. Need märkimisväärsed tulemused saadi nii loommudelites kui ka inimpatsientide glioblastoomiproovides ning need on kooskõlas teadlaste nälgimise hüpoteesiga.
Dr Mayo märgib: "See töö heidab uut valgust hematoentsefaalbarjääri rollile ajuhaiguste ravis. Selle barjääri tavaline eesmärk on kaitsta aju, takistades ainete liikumist verest ajju. Kuid ajuhaiguse korral raskendab see barjäär ravimite ajju jõudmist ja kujutab endast barjääri ravile. Meie tulemused viitavad sellele, et konkreetsel juhul on glioblastoomi barjäär, vähemalt vere-brainoomi puhul. võib olla kasulik tulevastes ravides, sest see loob ainulaadse haavatavuse – kasvaja sõltuvuse ajus toodetud kolesteroolist. Usume, et see nõrkus võib viia ainulaadse ravivõimaluseni.
Projekti käigus uuriti ka sadade glioblastoomiga inimeste andmebaase ja seostati need ülalkirjeldatud tulemustega. Uurijad selgitavad: "Iga patsiendi puhul uurisime nende geenide ekspressioonitasemeid, mis kas neutraliseerivad immuunvastust või tagavad kasvajale kolesteroolipõhise energiavarustuse. Leidsime, et nende tuvastatud geenide vähese ekspressiooniga patsiendid elasid kauem ja seega toetati neid." kontseptsioon, et tuvastatud geenid ja protsessid on olulised glioblastoomiga patsientide ellujäämiseks.
Dr Mayo järeldab: "Praegu on vahendid kasvajat ümbritsevate astrotsüütide eemaldamiseks saadaval loommudelites, kuid mitte inimestel. Praegu on väljakutseks välja töötada ravimid, mis on suunatud astrotsüütide spetsiifilistele protsessidele, mis soodustavad kasvaja kasvu. Alternatiivina saab olemasolevaid ravimeid kasutada selles uuringus tuvastatud mehhanismide lahendamiseks." "Usume, et selle uuringu kontseptuaalsed läbimurded kiirendavad edu võitluses glioblastoomiga. Loodame, et meie leiud on aluseks selle surmava haiguse, ajuvähi ja muud tüüpi ajukasvajate tõhusate ravimeetodite väljatöötamisele."
Allikas:
Viide:
Perelroizen, R. et al. (2022) Kasvaja mikrokeskkonna astrotsüütide immunometaboolne regulatsioon põhjustab glioblastoomi patogeensust. Aju. doi.org/10.1093/brain/awac222.
.