Reaktiivisten astrosyyttien ehtyminen saa glioblastooman taantumaan

Reaktiivisten astrosyyttien ehtyminen saa glioblastooman taantumaan

Tel Avivin yliopistossa tehty uraauurtava tutkimus on poistanut tehokkaasti glioblastooman, erittäin tappavan aivokasvaintyypin. Tutkijat saavuttivat tuloksen menetelmällä, jonka he kehittivät, koska he löysivät kaksi kriittistä mekanismia aivoissa, jotka tukevat kasvaimen kasvua ja selviytymistä: toinen suojaa syöpäsoluja immuunijärjestelmältä, kun taas toinen tarjoaa energiaa, jota tarvitaan kasvaimen nopeaan kasvuun. Työssä havaittiin, että molempia mekanismeja ohjaavat aivosolut, joita kutsutaan astrosyyteiksi, ja niiden puuttuessa kasvainsolut kuolevat ja poistuvat.

Tutkimuksen suoritti Ph.D. Opiskelija Rita Perelroizen, Dr. Lior Mayon johdolla Shmunis School of Biomedicine and Cancer Researchista ja Sagol School of Neurosciencesta yhteistyössä professori Eytan Ruppinin kanssa National Institutes of Healthista (NIH) USA:sta. Artikkeli julkaistiin tieteellisessä lehdessä Brain ja sitä korostettiin erityisellä kommentilla.

Tutkijat selittävät: "Glioblastooma on äärimmäisen aggressiivinen ja invasiivinen aivokasvain, jolle ei ole tunnettua tehokasta hoitoa. Kasvainsolut ovat erittäin vastustuskykyisiä kaikille tunnetuille hoidoille, ja valitettavasti potilaiden elinajanodote ei ole pidentynyt merkittävästi viimeisen 50 vuoden aikana. Tuloksemme tarjoavat lupaavan perustan tehokkaiden lääkkeiden kehittämiselle glioblastooman ja muun tyyppisen taudin hoitoon." Aivokasvaimet."

Täällä olemme lähestyneet glioblastooman haastetta uudesta näkökulmasta. Sen sijaan, että olisimme keskittyneet kasvaimeen, keskityimme sitä tukevaan mikroympäristöön, kasvainsoluja ympäröivään kudokseen. Erityisesti tutkimme astrosyyttejä – pääasiallista normaalia aivotoimintaa tukevien aivosolujen luokkaa, joka löydettiin noin 200 vuotta sitten ja joka on nimetty niiden tähtimäisen muodon perusteella. Viimeisen vuosikymmenen aikana meidän ja muiden tekemät tutkimukset ovat paljastaneet muita astrosyyttitoimintoja, jotka joko lievittävät tai pahentavat erilaisia ​​aivosairauksia. Mikroskoopin alla havaitsimme, että aktivoituneet astrosyytit ympäröivät glioblastoomakasvaimia. Tämän havainnon perusteella päätimme tutkia astrosyyttien roolia glioblastoomakasvaimen kasvussa.

Dr. Lior Mayo, Shmunisin biolääketieteen ja syöpätutkimuksen koulu, Tel Avivin yliopisto

Käyttämällä eläinmallia, jossa he pystyivät poistamaan aktiiviset astrosyytit kasvaimen ympäriltä, ​​tutkijat havaitsivat, että astrosyyttien läsnä ollessa syöpä tappoi kaikki eläimet, joilla oli glioblastoomakasvaimia 4-5 viikossa. He havaitsivat dramaattisen tuloksen käyttämällä ainutlaatuista menetelmää kasvaimen lähellä olevien astrosyyttien eliminoimiseksi: syöpä hävisi muutamassa päivässä ja kaikki hoidetut eläimet selvisivät hengissä. Lisäksi useimmat eläimet selvisivät hengissä jopa hoidon lopettamisen jälkeen.

Tohtori Mayo: "Astrosyyttien puuttuessa kasvain hävisi nopeasti, eikä useimmissa tapauksissa ollut uusiutumista - mikä viittaa siihen, että astrosyytit ovat välttämättömiä kasvaimen etenemiselle ja selviytymiselle. Siksi tutkimme taustalla olevia mekanismeja: Kuinka astrosyytit muuttuvat normaalia aivotoimintaa tukevista soluista kasvua tukeviksi soluiksi." pahanlaatuisista kasvaimista?" Vastatakseen näihin kysymyksiin tutkijat vertasivat terveistä aivoista ja glioblastoomakasvaimista eristettyjen astrosyyttien geeniekspressiota.

He löysivät kaksi pääeroa - niiden muutosten tunnistamisen, joita astrosyytit läpikäyvät altistuessaan glioblastoomalle. Ensimmäinen muutos oli glioblastooman immuunivaste. Dr. Mayo: "Tuumorimassa sisältää jopa 40 % immuunisoluja - enimmäkseen makrofageja, jotka on värvätty verestä tai itse aivoista. Lisäksi astrosyytit voivat lähettää signaaleja, jotka kutsuvat immuunisoluja aivojen paikkoihin, jotka tarvitsevat suojaa." Tässä tutkimuksessa havaitsimme, että astrosyytit jatkavat tämän roolin täyttämistä jopa glioblastoomakasvaimien läsnä ollessa. Kuitenkin, kun kutsutut immuunisolut saavuttavat kasvaimen, astrosyytit "taivuttelevat" ne "vaihtamaan puolta" ja tukemaan kasvainta sen sijaan, että hyökkäsivät siihen. Havaitsimme, että astrosyytit muuttavat rekrytoitujen immuunisolujen kykyä hyökätä kasvainta vastaan ​​sekä suoraan että epäsuorasti, mikä suojaa kasvainta ja edistää sen kasvua.

Toinen muutos, jolla astrosyytit tukevat glioblastoomaa, on moduloimalla niiden energian saantia - kolesterolin tuotannon ja siirron kautta kasvainsoluihin. Tohtori Mayo: "Pahanlaatuiset glioblastoomasolut jakautuvat nopeasti, prosessi, joka vaatii paljon energiaa. Koska ne estävät pääsyn veressä oleviin energialähteisiin veri-aivoesteen kautta, niiden on saatava tämä energia itse aivoissa tuotetusta kolesterolista - nimittäin astrosyyttien "kolesterolitehtaasta", joka normaalisti toimittaa neuroneja ja muita astrosyyttejä ympäröiville aivosoluille energiaa. kolesterolin tuotantoa ja kuljettamista syöpäsoluihin. Siksi oletimme, että koska kasvain käyttää tätä kolesterolia pääasiallisena energialähteenä, sen saannin menettäminen näkee kasvaimen nälkään.

Seuraavaksi tutkijat manipuloivat kasvaimen lähellä olevia astrosyyttejä estääkseen tietyn kolesterolia kuljettavan proteiinin (ABCA1) ilmentymisen, mikä esti niitä vapauttamasta kolesterolia kasvaimeen. Jälleen kerran, tulokset olivat dramaattisia: Ilman astrosyyttien tuottamaa kolesterolia kasvain käytännössä "nälkään" vain muutamassa päivässä. Nämä merkittävät tulokset saatiin sekä eläinmalleista että glioblastoomanäytteistä ihmispotilaista, ja ne ovat yhdenmukaisia ​​tutkijoiden nälkähypoteesin kanssa.

Tohtori Mayo toteaa: "Tämä työ tuo uutta valoa veri-aivoesteen rooliin aivosairauksien hoidossa. Tämän esteen normaali tarkoitus on suojata aivoja estämällä aineiden kulkeutumista verestä aivoihin. Mutta aivosairauden tapauksessa tämä este vaikeuttaa lääkkeiden kuljettamista aivoihin ja muodostaa esteen hoidolle. Tuloksemme viittaavat siihen, että veri-aivoeste voi olla ainakin gliooman tapaus. hyödyllinen tulevissa hoidoissa, koska se luo ainutlaatuisen haavoittuvuuden - kasvaimen riippuvuuden aivoissa tuotetusta kolesterolista. Uskomme, että tämä heikkous voi johtaa ainutlaatuiseen terapeuttiseen mahdollisuuteen."

Hankkeessa tutkittiin myös satojen ihmisen glioblastoomapotilaiden tietokantoja ja korreloivat ne yllä kuvattujen tulosten kanssa. Tutkijat selittävät: "Jokaisen potilaan kohdalla tutkimme niiden geenien ilmentymistasoja, jotka joko neutraloivat immuunivasteen tai tarjoavat kasvaimelle kolesterolipohjaista energiaa. Havaitsimme, että potilaat, joilla oli alhainen näiden tunnistettujen geenien ilmentyminen, elivät pidempään ja saivat tukea." käsitys siitä, että tunnistetut geenit ja prosessit ovat tärkeitä glioblastoomapotilaiden selviytymiselle."

Tohtori Mayo päättelee: "Tällä hetkellä työkaluja kasvainta ympäröivien astrosyyttien eliminoimiseksi on saatavilla eläinmalleissa, mutta ei ihmisissä. Haasteena on nyt kehittää lääkkeitä, jotka kohdistuvat astrosyyttien spesifisiin prosesseihin, jotka edistävät kasvaimen kasvua. Vaihtoehtoisesti olemassa olevia lääkkeitä voidaan käyttää uudelleen tässä tutkimuksessa tunnistettujen mekanismien korjaamiseksi." "Uskomme, että tämän tutkimuksen käsitteelliset läpimurrot nopeuttavat menestystä glioblastooman torjunnassa. Toivomme, että löydöksemme toimivat perustana tehokkaiden hoitojen kehittämiselle tähän tappavaan sairauteen, aivosyöpään ja muihin aivokasvaimiin."

Lähde:

Tel Avivin yliopisto

Viite:

Perelroizen, R., et ai. (2022) Kasvaimen mikroympäristön astrosyyttien immunometabolinen säätely ajaa glioblastooman patogeenisyyttä. Aivot. doi.org/10.1093/brain/awac222.

.