La déplétion des astrocytes réactifs entraîne la régression du glioblastome

La déplétion des astrocytes réactifs entraîne la régression du glioblastome

Une étude révolutionnaire menée à l’Université de Tel Aviv a réussi à éradiquer le glioblastome, un type de tumeur cérébrale hautement mortelle. Les chercheurs ont obtenu ce résultat en utilisant une méthode qu'ils ont développée sur la base de leur découverte de deux mécanismes essentiels dans le cerveau qui soutiennent la croissance et la survie des tumeurs : l'un protège les cellules cancéreuses du système immunitaire, tandis que l'autre fournit l'énergie nécessaire à une croissance rapide de la tumeur. Les travaux ont révélé que les deux mécanismes sont contrôlés par des cellules cérébrales appelées astrocytes et qu'en leur absence, les cellules tumorales meurent et sont éliminées.

L'étude a été menée par un doctorat. Étudiante Rita Perelroizen, sous la direction du Dr Lior Mayo de la Shmunis School of Biomedicine and Cancer Research et de la Sagol School of Neuroscience, en collaboration avec le professeur Eytan Ruppin des National Institutes of Health (NIH) aux États-Unis. L'article a été publié dans la revue scientifique Brain et souligné par un commentaire spécial.

Les chercheurs expliquent : « Le glioblastome est une tumeur cérébrale extrêmement agressive et invasive pour laquelle il n'existe aucun traitement efficace connu. Les cellules tumorales sont très résistantes à toutes les thérapies connues et, malheureusement, l'espérance de vie des patients n'a pas augmenté de manière significative au cours des 50 dernières années. Nos résultats constituent une base prometteuse pour le développement de médicaments efficaces pour traiter le glioblastome et d'autres types de maladies. Tumeurs cérébrales.

Ici, nous avons abordé le défi du glioblastome sous un nouvel angle. Au lieu de nous concentrer sur la tumeur, nous nous sommes concentrés sur son microenvironnement de soutien, le tissu qui entoure les cellules tumorales. En particulier, nous avons étudié les astrocytes – une classe majeure de cellules cérébrales qui soutiennent le fonctionnement normal du cerveau, découverte il y a environ 200 ans et nommée pour sa forme en étoile. Au cours de la dernière décennie, nos recherches et celles d’autres ont révélé des fonctions supplémentaires des astrocytes qui atténuent ou aggravent diverses maladies cérébrales. Au microscope, nous avons constaté que des astrocytes activés entouraient les tumeurs du glioblastome. Sur la base de cette observation, nous avons entrepris d’étudier le rôle des astrocytes dans la croissance tumorale du glioblastome.

Dr Lior Mayo, École Shmunis de biomédecine et de recherche sur le cancer, Université de Tel Aviv

En utilisant un modèle animal dans lequel ils pouvaient éliminer les astrocytes actifs autour de la tumeur, les chercheurs ont découvert qu'en présence d'astrocytes, le cancer tuait tous les animaux atteints de tumeurs à glioblastome en 4 à 5 semaines. En utilisant une méthode unique pour éliminer spécifiquement les astrocytes proches de la tumeur, ils ont observé un résultat spectaculaire : le cancer a disparu en quelques jours et tous les animaux traités ont survécu. De plus, la plupart des animaux ont survécu même après l’arrêt du traitement.

Dr Mayo : « En l'absence d'astrocytes, la tumeur a disparu rapidement et, dans la plupart des cas, il n'y a pas eu de rechute, ce qui suggère que les astrocytes sont essentiels à la progression et à la survie de la tumeur. Nous avons donc examiné les mécanismes sous-jacents : comment les astrocytes passent-ils de cellules qui soutiennent l'activité cérébrale normale à des cellules qui soutiennent la croissance. » de tumeurs malignes ? Pour répondre à ces questions, les chercheurs ont comparé l’expression génique d’astrocytes isolés de cerveaux sains et de tumeurs de glioblastome.

Ils ont trouvé deux différences principales : identifier les changements que subissent les astrocytes lorsqu'ils sont exposés au glioblastome. Le premier changement concernait la réponse immunitaire au glioblastome. Dr Mayo : « La masse tumorale contient jusqu'à 40 % de cellules immunitaires - principalement des macrophages recrutés dans le sang ou dans le cerveau lui-même. De plus, les astrocytes peuvent envoyer des signaux qui appellent les cellules immunitaires à des endroits du cerveau qui ont besoin de protection. Dans cette étude, nous avons constaté que les astrocytes continuent de remplir ce rôle même en présence de tumeurs à glioblastome. Cependant, une fois que les cellules immunitaires invoquées atteignent la tumeur, les astrocytes les « persuadent » de « changer de camp » et soutiennent la tumeur au lieu de l’attaquer. Nous avons constaté que les astrocytes modifient la capacité des cellules immunitaires recrutées à attaquer la tumeur directement et indirectement, protégeant ainsi la tumeur et favorisant sa croissance.

Le deuxième changement par lequel les astrocytes soutiennent le glioblastome consiste à moduler leur accès à l’énergie – via la production et le transfert de cholestérol vers les cellules tumorales. Dr Mayo : « Les cellules malignes du glioblastome se divisent rapidement, un processus qui nécessite beaucoup d'énergie. Puisqu'elles bloquent l'accès aux sources d'énergie dans le sang à travers la barrière hémato-encéphalique, elles doivent obtenir cette énergie du cholestérol produit dans le cerveau lui-même, à savoir dans « l'usine de cholestérol » des astrocytes, qui fournit normalement de l'énergie aux neurones et autres cellules cérébrales. Nous avons découvert que les astrocytes entourant la tumeur augmentent la production de cholestérol et le délivrer aux cellules cancéreuses. Par conséquent, nous avons émis l’hypothèse que puisque la tumeur dépend de ce cholestérol comme principale source d’énergie, la priver de cet apport affamerait la tumeur.

Ensuite, les chercheurs ont manipulé les astrocytes proches de la tumeur pour arrêter l’expression d’une protéine spécifique qui transporte le cholestérol (ABCA1), les empêchant ainsi de libérer du cholestérol dans la tumeur. Une fois de plus, les résultats ont été spectaculaires : sans accès au cholestérol produit par les astrocytes, la tumeur est pratiquement « affamée » en quelques jours seulement. Ces résultats remarquables ont été obtenus à la fois sur des modèles animaux et sur des échantillons de glioblastome provenant de patients humains et sont cohérents avec l'hypothèse de famine des chercheurs.

Le Dr Mayo note : « Ce travail apporte un nouvel éclairage sur le rôle de la barrière hémato-encéphalique dans le traitement des maladies cérébrales. Le but normal de cette barrière est de protéger le cerveau en empêchant le passage de substances du sang au cerveau. Mais dans le cas des maladies cérébrales, cette barrière rend difficile l'administration de médicaments au cerveau et représente un obstacle au traitement. bénéfique dans les traitements futurs car il crée une vulnérabilité unique : la dépendance de la tumeur au cholestérol produit dans le cerveau. Nous pensons que cette faiblesse pourrait conduire à une opportunité thérapeutique unique.

Le projet a également examiné des bases de données de centaines de patients atteints de glioblastome humain et les a corrélées avec les résultats décrits ci-dessus. Les chercheurs expliquent : « Pour chaque patient, nous avons examiné les niveaux d'expression de gènes qui neutralisent la réponse immunitaire ou fournissent à la tumeur un apport énergétique basé sur le cholestérol. Nous avons constaté que les patients présentant une faible expression de ces gènes identifiés vivaient plus longtemps et étaient donc soutenus. le concept selon lequel les gènes et processus identifiés sont importants pour la survie des patients atteints de glioblastome.

Le Dr Mayo conclut : « Actuellement, des outils permettant d'éliminer les astrocytes entourant la tumeur sont disponibles dans des modèles animaux, mais pas chez l'homme. Le défi consiste désormais à développer des médicaments qui ciblent les processus spécifiques des astrocytes qui favorisent la croissance tumorale. Alternativement, les médicaments existants peuvent être réutilisés pour traiter les mécanismes identifiés dans cette étude. » "Nous pensons que les avancées conceptuelles de cette étude accéléreront le succès dans la lutte contre le glioblastome. Nous espérons que nos résultats serviront de base au développement de traitements efficaces contre cette maladie mortelle, le cancer du cerveau et d'autres types de tumeurs cérébrales."

Source:

Université de Tel-Aviv

Référence:

Perelroizen, R., et al. (2022) La régulation immunométabolique des astrocytes du microenvironnement tumoral détermine la pathogénicité du glioblastome. Cerveau. est ce que je.org/10.1093/brain/awac222.

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