Deplecija reaktivnih astrocita uzrokuje regresiju glioblastoma

Deplecija reaktivnih astrocita uzrokuje regresiju glioblastoma

Revolucionarna studija na Sveučilištu Tel Aviv učinkovito je iskorijenila glioblastom, vrlo smrtonosnu vrstu tumora mozga. Istraživači su postigli rezultat pomoću metode koju su razvili na temelju svog otkrića dva kritična mehanizma u mozgu koji podržavaju rast i preživljavanje tumora: jedan štiti stanice raka od imunološkog sustava, dok drugi osigurava energiju potrebnu za brzi rast tumora. Rad je otkrio da oba mehanizma kontroliraju moždane stanice koje se nazivaju astrociti, a u njihovoj odsutnosti tumorske stanice umiru i bivaju eliminirane.

Istraživanje je proveo dr. sc. Studentica Rita Perelroizen, pod vodstvom dr. Liora Mayoa sa Shmunis School of Biomedicine and Cancer Research i Sagol School of Neuroscience, u suradnji s prof. Eytanom Ruppinom iz Nacionalnog instituta za zdravlje (NIH) u SAD-u. Rad je objavljen u znanstvenom časopisu Brain i istaknut posebnim komentarom.

Istraživači objašnjavaju: "Glioblastom je izuzetno agresivan i invazivan tumor mozga za koji ne postoji poznato učinkovito liječenje. Tumorske stanice su vrlo otporne na sve poznate terapije, a nažalost očekivani životni vijek pacijenata nije se značajno povećao u posljednjih 50 godina. Naši rezultati pružaju obećavajuću osnovu za razvoj učinkovitih lijekova za liječenje glioblastoma i drugih vrsta." Tumori mozga."

Ovdje smo pristupili izazovu glioblastoma iz novog kuta. Umjesto da se usredotočimo na tumor, usredotočili smo se na njegovo potporno mikrookruženje, tkivo koje okružuje tumorske stanice. Posebno smo proučavali astrocite – glavnu klasu moždanih stanica koje podržavaju normalnu funkciju mozga, otkrivene prije otprilike 200 godina i nazvane po svom zvjezdastom obliku. Tijekom prošlog desetljeća, istraživanje koje smo proveli mi i drugi otkrilo je dodatne funkcije astrocita koje ili ublažavaju ili pogoršavaju razne bolesti mozga. Pod mikroskopom smo otkrili da aktivirani astrociti okružuju tumore glioblastoma. Na temelju ovog opažanja, odlučili smo istražiti ulogu astrocita u rastu tumora glioblastoma.”

Dr. Lior Mayo, Shmunis škola za biomedicinu i istraživanje raka, Sveučilište Tel Aviv

Koristeći životinjski model u kojem su mogli eliminirati aktivne astrocite oko tumora, istraživači su otkrili da je u prisutnosti astrocita rak ubio sve životinje s tumorom glioblastoma unutar 4-5 tjedana. Koristeći jedinstvenu metodu za specifično uklanjanje astrocita u blizini tumora, primijetili su dramatičan rezultat: rak je nestao unutar nekoliko dana i sve liječene životinje su preživjele. Osim toga, većina životinja je preživjela čak i nakon prekida liječenja.

Dr. Mayo: "U nedostatku astrocita, tumor je brzo nestao i u većini slučajeva nije došlo do recidiva - što sugerira da su astrociti bitni za napredovanje i preživljavanje tumora. Stoga smo ispitali temeljne mehanizme: Kako se astrociti mijenjaju iz stanica koje podržavaju normalnu aktivnost mozga u stanice koje podržavaju rast." malignih tumora?" Kako bi odgovorili na ova pitanja, istraživači su usporedili ekspresiju gena astrocita izoliranih iz zdravih mozgova i iz tumora glioblastoma.

Pronašli su dvije glavne razlike - identificiranje promjena kroz koje astrociti prolaze kada su izloženi glioblastomu. Prva promjena bila je u imunološkom odgovoru na glioblastom. Dr. Mayo: "Tumorska masa sadrži do 40% imunoloških stanica - uglavnom makrofaga koji se regrutiraju iz krvi ili samog mozga. Osim toga, astrociti mogu slati signale koji pozivaju imunološke stanice na mjesta u mozgu koja trebaju zaštitu." U ovoj studiji otkrili smo da astrociti nastavljaju ispunjavati ovu ulogu čak i u prisutnosti tumora glioblastoma. Međutim, nakon što prizvane imunološke stanice dođu do tumora, astrociti ih "uvjere" da "promijene stranu" i podrže tumor umjesto da ga napadnu. Otkrili smo da astrociti mijenjaju sposobnost regrutiranih imunoloških stanica da napadnu tumor izravno i neizravno – štiteći tako tumor i potičući njegov rast.”

Druga promjena kojom astrociti podupiru glioblastom je moduliranje njihovog pristupa energiji – putem proizvodnje i prijenosa kolesterola do tumorskih stanica. Dr. Mayo: "Stanice malignog glioblastoma brzo se dijele, što je proces koji zahtijeva puno energije. Budući da blokiraju pristup izvorima energije u krvi kroz krvno-moždanu barijeru, moraju dobiti tu energiju iz kolesterola proizvedenog u samom mozgu - naime u "tvornici kolesterola" astrocita, koja normalno opskrbljuje neurone i druge moždane stanice energijom. Otkrili smo da astrociti koji okružuju tumor povećavaju proizvode kolesterol i dostavljaju ga stanicama raka. Stoga smo pretpostavili da će, budući da se tumor oslanja na ovaj kolesterol kao glavni izvor energije, uskraćivanje tog unosa tumor izgladnjivati.”

Zatim su istraživači manipulirali astrocitima u blizini tumora kako bi zaustavili ekspresiju specifičnog proteina koji prenosi kolesterol (ABCA1), čime su ih spriječili da otpuste kolesterol u tumor. Još jednom, rezultati su bili dramatični: bez pristupa kolesterolu koji proizvode astrociti, tumor je zapravo "izgladnjeo" u samo nekoliko dana. Ovi izvanredni rezultati dobiveni su na životinjskim modelima i uzorcima glioblastoma ljudskih pacijenata iu skladu su s hipotezom istraživača o gladovanju.

Dr. Mayo napominje: "Ovaj rad baca novo svjetlo na ulogu krvno-moždane barijere u liječenju moždanih bolesti. Normalna svrha ove barijere je zaštititi mozak sprječavanjem prijelaza tvari iz krvi u mozak. Ali u slučaju bolesti mozga, ova barijera otežava isporuku lijekova u mozak i predstavlja prepreku liječenju. Naši rezultati tako sugeriraju da krvno-moždana barijera, barem u konkretnom slučaju glioblastoma, svibanj biti od koristi u budućim tretmanima jer stvara jedinstvenu ranjivost - ovisnost tumora o kolesterolu koji se proizvodi u mozgu. Vjerujemo da ova slabost može dovesti do jedinstvene terapeutske prilike.”

Projekt je također ispitao baze podataka stotina pacijenata s ljudskim glioblastomom i povezao ih s gore opisanim rezultatima. Istraživači objašnjavaju: "Za svakog pacijenta ispitali smo razine ekspresije gena koji ili neutraliziraju imunološki odgovor ili tumoru osiguravaju opskrbu energijom temeljenu na kolesterolu. Otkrili smo da su pacijenti s niskom ekspresijom ovih identificiranih gena živjeli dulje i stoga potpomognuti." koncept da su identificirani geni i procesi važni za preživljavanje pacijenata s glioblastomom.”

Dr. Mayo zaključuje: "Trenutno su alati za uklanjanje astrocita koji okružuju tumor dostupni na životinjskim modelima, ali ne i na ljudima. Izazov je sada razviti lijekove koji ciljaju na specifične procese u astrocitima koji potiču rast tumora. Alternativno, postojeći lijekovi mogu se prenamijeniti za rješavanje mehanizama identificiranih u ovoj studiji." "Vjerujemo da će konceptualni pomaci ove studije ubrzati uspjeh u borbi protiv glioblastoma. Nadamo se da će naši nalazi poslužiti kao temelj za razvoj učinkovitih tretmana za ovu smrtonosnu bolest, rak mozga i druge vrste tumora mozga."

Izvor:

Sveučilište Tel Aviv

Referenca:

Perelroizen, R., et al. (2022) Astrocitna imunometabolička regulacija mikrookruženja tumora pokreće patogenost glioblastoma. Mozak. doi.org/10.1093/brain/awac222.

.