A reaktív asztrociták kimerülése a glioblasztóma visszafejlődését okozza

A reaktív asztrociták kimerülése a glioblasztóma visszafejlődését okozza

A Tel Avivi Egyetemen végzett úttörő tanulmány eredményesen felszámolta a glioblasztómát, az agydaganat rendkívül halálos típusát. A kutatók egy olyan módszerrel érték el az eredményt, amelyet az agyban két kritikus, a daganatnövekedést és túlélést támogató mechanizmus felfedezése alapján fejlesztettek ki: az egyik védi a rákos sejteket az immunrendszertől, míg a másik biztosítja a daganatok gyors növekedéséhez szükséges energiát. A munka azt találta, hogy mindkét mechanizmust az asztrocitáknak nevezett agysejtek irányítják, és ezek hiányában a daganatsejtek elpusztulnak és eliminálódnak.

A vizsgálatot Ph.D. Rita Perelroizen diák, Dr. Lior Mayo, a Shmunis School of Biomedicine and Cancer Research és a Sagol School of Neuroscience irányítása alatt, együttműködve Prof. Eytan Ruppinnal, az Egyesült Államok Nemzeti Egészségügyi Intézetétől (NIH). A tanulmányt a Brain tudományos folyóiratban tették közzé, és külön kommentárral emelték ki.

A kutatók kifejtik: "A glioblasztóma egy rendkívül agresszív és invazív agydaganat, amelyre nem ismert hatékony kezelés. A daganatsejtek rendkívül ellenállóak minden ismert terápiával szemben, és sajnos a betegek várható élettartama nem nőtt jelentősen az elmúlt 50 évben. Eredményeink ígéretes alapot biztosítanak a glioblasztóma és más típusú betegségek kezelésére szolgáló hatékony gyógyszerek kifejlesztéséhez." Agydaganatok."

Itt új oldalról közelítettük meg a glioblasztóma kihívását. Ahelyett, hogy a daganatra koncentráltunk volna, a támogató mikrokörnyezetre, a daganatsejteket körülvevő szövetre helyeztük a hangsúlyt. Különösen az asztrocitákat tanulmányoztuk – a normál agyműködést támogató agysejtek fő osztályát, amelyet körülbelül 200 évvel ezelőtt fedeztek fel, és csillagszerű alakjukról nevezték el. Az elmúlt évtizedben az általunk és mások által végzett kutatások további asztrocita funkciókat tártak fel, amelyek enyhítik vagy súlyosbítják a különböző agyi betegségeket. Mikroszkóp alatt azt találtuk, hogy aktivált asztrociták vették körül a glioblasztóma daganatokat. E megfigyelés alapján azt a célt tűztük ki magunk elé, hogy megvizsgáljuk az asztrociták szerepét a glioblasztóma tumor növekedésében.

Dr. Lior Mayo, a Tel-Avivi Egyetem Shmunis Biogyógyászati ​​és Rákkutató Iskolája

A kutatók olyan állatmodellt használva, amellyel eltávolíthatták a daganat körüli aktív asztrocitákat, azt találták, hogy asztrociták jelenlétében a rák 4-5 héten belül megölte az összes glioblasztóma daganatos állatot. Egyedülálló módszerrel a daganat közelében lévő asztrociták specifikus eltávolítására drámai eredményt figyeltek meg: a rák néhány napon belül eltűnt, és minden kezelt állat túlélte. Ezenkívül a legtöbb állat a kezelés abbahagyása után is túlélte.

Dr. Mayo: "Asztrociták hiányában a daganat gyorsan eltűnt, és a legtöbb esetben nem volt visszaesés - ami arra utal, hogy az asztrociták nélkülözhetetlenek a daganat progressziójához és túléléséhez. Ezért megvizsgáltuk a mögöttes mechanizmusokat: Hogyan változnak az asztrociták a normál agyi aktivitást támogató sejtekből a növekedést támogató sejtté." rosszindulatú daganatokról?” E kérdések megválaszolásához a kutatók összehasonlították az egészséges agyból és a glioblasztóma daganatokból izolált asztrociták génexpresszióját.

Két fő különbséget találtak: az asztrociták glioblasztómának kitett változásainak azonosítását. Az első változás a glioblasztómára adott immunválaszban volt. Dr. Mayo: "A daganattömeg legfeljebb 40%-ban tartalmaz immunsejteket - többnyire makrofágokat, amelyeket a vérből vagy magából az agyból vesznek fel. Ezen túlmenően az asztrociták immunsejteket hívó jeleket küldhetnek az agy olyan helyeire, amelyek védelemre szorulnak." Ebben a tanulmányban azt találtuk, hogy az asztrociták továbbra is betöltik ezt a szerepet még glioblasztóma daganatok jelenlétében is. Amint azonban a megidézett immunsejtek elérik a daganatot, az asztrociták „meggyőzik” őket, hogy „oldalt váltsanak”, és támogassák a daganatot ahelyett, hogy megtámadnák. Azt találtuk, hogy az asztrociták megváltoztatják a toborzott immunsejtek azon képességét, hogy közvetlenül és közvetve is megtámadják a daganatot – ezáltal védik a daganatot és elősegítik annak növekedését.”

A második változás, amellyel az asztrociták támogatják a glioblasztómát, az energiához való hozzáférésük modulálása – a koleszterin termelése és a tumorsejtekbe történő átvitele révén. Dr. Mayo: "A rosszindulatú glioblasztóma sejtek gyorsan osztódnak, ez a folyamat, amely sok energiát igényel. Mivel a vér-agy gáton keresztül blokkolják a vérben lévő energiaforrásokhoz való hozzáférést, ezt az energiát az agyban termelődő koleszterinből kell megszerezniük - nevezetesen az asztrociták "koleszteringyárában", amely normális esetben ellátja a neuronokat és az asztrocitákat körülvevő más agysejteket energiával. koleszterint termel, és eljuttatja a rákos sejtekhez. Ezért azt feltételeztük, hogy mivel a daganat erre a koleszterinre, mint fő energiaforrásra támaszkodik, ha megfosztjuk ettől a beviteltől, a daganat éhezni fog.”

Ezután a kutatók manipulálták a daganat közelében lévő asztrocitákat, hogy megállítsák a koleszterint szállító specifikus fehérje (ABCA1) expresszióját, ezáltal megakadályozva, hogy koleszterint engedjenek fel a daganatba. Az eredmények ismét drámaiak voltak: az asztrociták által termelt koleszterinhez való hozzáférés nélkül a daganat lényegében néhány nap alatt „kiéhezett”. Ezeket a figyelemre méltó eredményeket mind állatmodelleken, mind humán betegek glioblasztóma mintáin kapták, és összhangban vannak a kutatók éhezési hipotézisével.

Dr. Mayo megjegyzi: "Ez a munka új megvilágításba helyezi a vér-agy gát szerepét az agyi betegségek kezelésében. Ennek a gátnak az a normál célja, hogy megvédje az agyat azáltal, hogy megakadályozza az anyagoknak a vérből az agyba jutását. Ám agyi betegség esetén ez a gát megnehezíti a gyógyszerek agyba juttatását, és gátat jelent a kezelésben. Eredményeink arra utalnak, hogy a glioblasztos gát specifikus esete lehet a gliobrain, legalábbis a vér-brain. előnyös a jövőbeni kezeléseknél, mert egyedülálló sebezhetőséget hoz létre – a daganat függését az agyban termelődő koleszterintől. Úgy gondoljuk, hogy ez a gyengeség egyedülálló terápiás lehetőséghez vezethet.”

A projekt több száz humán glioblasztómás beteg adatbázisát is megvizsgálta, és korrelálta azokat a fent leírt eredményekkel. A kutatók kifejtik: "Minden páciens esetében megvizsgáltuk azoknak a géneknek az expressziós szintjét, amelyek vagy semlegesítik az immunválaszt, vagy a daganatot koleszterin alapú energiaellátással látják el. Azt találtuk, hogy a betegek, akiknél ezeknek az azonosított géneknek alacsony expressziója volt, tovább éltek, és így támogatottak." azt az elképzelést, hogy az azonosított gének és folyamatok fontosak a glioblasztómás betegek túlélése szempontjából.”

Dr. Mayo a következő következtetést vonja le: "Jelenleg állatmodellekben állnak rendelkezésre eszközök a daganatot körülvevő asztrociták eltávolítására, de emberben nem. A kihívás jelenleg az, hogy olyan gyógyszereket fejlesszünk ki, amelyek az asztrocitákban a tumor növekedését elősegítő specifikus folyamatokat célozzák meg. Alternatív megoldásként a meglévő gyógyszereket újra lehet használni az ebben a tanulmányban azonosított mechanizmusok kezelésére." "Úgy gondoljuk, hogy ennek a tanulmánynak a koncepcionális áttörései felgyorsítják a glioblasztóma elleni küzdelem sikerét. Reméljük, hogy eredményeink megalapozzák e halálos betegség, az agyrák és más típusú agydaganatok elleni hatékony kezelések kifejlesztését."

Forrás:

Tel Aviv Egyetem

Referencia:

Perelroizen, R. és mtsai. (2022) A tumor mikrokörnyezetének asztrocita immunmetabolikus szabályozása megindítja a glioblasztóma patogenitását. Agy. doi.org/10.1093/brain/awac222.

.