L'esaurimento degli astrociti reattivi provoca la regressione del glioblastoma

L'esaurimento degli astrociti reattivi provoca la regressione del glioblastoma

Uno studio innovativo condotto presso l’Università di Tel Aviv ha effettivamente debellato il glioblastoma, un tipo di tumore al cervello altamente mortale. I ricercatori hanno raggiunto il risultato utilizzando un metodo sviluppato sulla base della scoperta di due meccanismi critici nel cervello che supportano la crescita e la sopravvivenza del tumore: uno protegge le cellule tumorali dal sistema immunitario, mentre l’altro fornisce l’energia necessaria per una rapida crescita del tumore. Dal lavoro è emerso che entrambi i meccanismi sono controllati da cellule cerebrali chiamate astrociti e in loro assenza le cellule tumorali muoiono e vengono eliminate.

Lo studio è stato condotto dal Ph.D. La studentessa Rita Perelroizen, sotto la direzione del Dr. Lior Mayo della Shmunis School of Biomedicine and Cancer Research e della Sagol School of Neuroscience, in collaborazione con il Prof. Eytan Ruppin del National Institutes of Health (NIH) negli Stati Uniti. L'articolo è stato pubblicato sulla rivista scientifica Brain e sottolineato con un commento speciale.

I ricercatori spiegano: "Il glioblastoma è un tumore al cervello estremamente aggressivo e invasivo per il quale non esiste un trattamento efficace noto. Le cellule tumorali sono altamente resistenti a tutte le terapie conosciute e purtroppo l'aspettativa di vita dei pazienti non è aumentata in modo significativo negli ultimi 50 anni. I nostri risultati forniscono una base promettente per lo sviluppo di farmaci efficaci per il trattamento del glioblastoma e di altri tipi di tumore". Tumori al cervello”.

Qui abbiamo affrontato la sfida del glioblastoma da una nuova prospettiva. Invece di concentrarci sul tumore, ci siamo concentrati sul suo microambiente di supporto, il tessuto che circonda le cellule tumorali. In particolare, abbiamo studiato gli astrociti, un’importante classe di cellule cerebrali che supportano la normale funzione cerebrale, scoperti circa 200 anni fa e chiamati così per la loro forma a stella. Negli ultimi dieci anni, la ricerca nostra e di altri ha rivelato ulteriori funzioni degli astrociti che alleviano o peggiorano varie malattie del cervello. Al microscopio, abbiamo scoperto che gli astrociti attivati ​​circondavano i tumori del glioblastoma. Sulla base di questa osservazione, abbiamo deciso di studiare il ruolo degli astrociti nella crescita del tumore del glioblastoma”.

Dott. Lior Mayo, Scuola Shmunis di Biomedicina e Ricerca sul Cancro, Università di Tel Aviv

Utilizzando un modello animale in cui potevano eliminare gli astrociti attivi attorno al tumore, i ricercatori hanno scoperto che in presenza di astrociti, il cancro uccideva tutti gli animali affetti da glioblastoma entro 4-5 settimane. Utilizzando un metodo unico per eliminare in modo specifico gli astrociti vicino al tumore, hanno osservato un risultato drammatico: il cancro è scomparso in pochi giorni e tutti gli animali trattati sono sopravvissuti. Inoltre, la maggior parte degli animali è sopravvissuta anche dopo la sospensione del trattamento.

Dr. Mayo: "In assenza di astrociti, il tumore è scomparso rapidamente e nella maggior parte dei casi non si è verificata alcuna recidiva, suggerendo che gli astrociti sono essenziali per la progressione e la sopravvivenza del tumore. Pertanto, abbiamo esaminato i meccanismi sottostanti: come cambiano gli astrociti da cellule che supportano la normale attività cerebrale a cellule che supportano la crescita". di tumori maligni?” Per rispondere a queste domande, i ricercatori hanno confrontato l’espressione genetica degli astrociti isolati da cervelli sani e da tumori di glioblastoma.

Hanno trovato due differenze principali: identificare i cambiamenti subiti dagli astrociti quando esposti al glioblastoma. Il primo cambiamento riguardava la risposta immunitaria al glioblastoma. Dr. Mayo: "La massa tumorale contiene fino al 40% di cellule immunitarie, per lo più macrofagi reclutati dal sangue o dal cervello stesso. Inoltre, gli astrociti possono inviare segnali che chiamano le cellule immunitarie in punti del cervello che necessitano di protezione." In questo studio, abbiamo scoperto che gli astrociti continuano a svolgere questo ruolo anche in presenza di tumori di glioblastoma. Tuttavia, una volta che le cellule immunitarie richiamate raggiungono il tumore, gli astrociti le “persuadono” a “cambiare lato” e sostengono il tumore invece di attaccarlo. Abbiamo scoperto che gli astrociti alterano la capacità delle cellule immunitarie reclutate di attaccare il tumore sia direttamente che indirettamente, proteggendo così il tumore e promuovendone la crescita”.

Il secondo cambiamento attraverso il quale gli astrociti supportano il glioblastoma è la modulazione del loro accesso all’energia – attraverso la produzione e il trasferimento del colesterolo alle cellule tumorali. Dr. Mayo: "Le cellule maligne del glioblastoma si dividono rapidamente, un processo che richiede molta energia. Poiché bloccano l'accesso alle fonti di energia nel sangue attraverso la barriera ematoencefalica, devono ottenere questa energia dal colesterolo prodotto nel cervello stesso, cioè nella "fabbrica di colesterolo" degli astrociti, che normalmente forniscono energia ai neuroni e ad altre cellule cerebrali. Abbiamo scoperto che gli astrociti che circondano il tumore aumentano la produzione di colesterolo e consegnarlo alle cellule tumorali. Pertanto, abbiamo ipotizzato che, poiché il tumore fa affidamento su questo colesterolo come principale fonte di energia, privarlo di questo apporto lo farà morire di fame”.

Successivamente, i ricercatori hanno manipolato gli astrociti vicino al tumore per fermare l’espressione di una specifica proteina che trasporta il colesterolo (ABCA1), impedendo così loro di rilasciare colesterolo nel tumore. Ancora una volta, i risultati furono drammatici: senza accesso al colesterolo prodotto dagli astrociti, il tumore sostanzialmente “moriva di fame” in pochi giorni. Questi notevoli risultati sono stati ottenuti sia in modelli animali che in campioni di glioblastoma prelevati da pazienti umani e sono coerenti con l'ipotesi della fame dei ricercatori.

Il dottor Mayo osserva: "Questo lavoro getta nuova luce sul ruolo della barriera ematoencefalica nel trattamento delle malattie cerebrali. Lo scopo normale di questa barriera è proteggere il cervello impedendo il passaggio di sostanze dal sangue al cervello. Ma nel caso delle malattie cerebrali, questa barriera rende difficile la somministrazione di farmaci al cervello e rappresenta una barriera al trattamento. I nostri risultati suggeriscono quindi che la barriera ematoencefalica, almeno nel caso specifico del glioblastoma, può essere utile nei trattamenti futuri perché crea una vulnerabilità unica: la dipendenza del tumore dal colesterolo prodotto nel cervello. Riteniamo che questa debolezza possa portare a un’opportunità terapeutica unica”.

Il progetto ha inoltre esaminato i database di centinaia di pazienti affetti da glioblastoma umano e li ha correlati con i risultati sopra descritti. I ricercatori spiegano: "Per ciascun paziente, abbiamo esaminato i livelli di espressione dei geni che neutralizzano la risposta immunitaria o forniscono al tumore un apporto energetico basato sul colesterolo. Abbiamo scoperto che i pazienti con bassa espressione di questi geni identificati vivevano più a lungo e quindi erano supportati". il concetto che i geni e i processi identificati sono importanti per la sopravvivenza dei pazienti con glioblastoma”.

Il dottor Mayo conclude: "Attualmente, gli strumenti per eliminare gli astrociti che circondano il tumore sono disponibili in modelli animali, ma non negli esseri umani. La sfida ora è sviluppare farmaci che colpiscano i processi specifici negli astrociti che promuovono la crescita del tumore. In alternativa, i farmaci esistenti possono essere riproposti per affrontare i meccanismi identificati in questo studio." "Crediamo che le scoperte concettuali di questo studio accelereranno il successo nella lotta contro il glioblastoma. Ci auguriamo che i nostri risultati servano da base per lo sviluppo di trattamenti efficaci per questa malattia mortale, il cancro al cervello e altri tipi di tumori al cervello."

Fonte:

Università di Tel Aviv

Riferimento:

Perelroizen, R., et al. (2022) La regolazione immunometabolica degli astrociti del microambiente tumorale guida la patogenicità del glioblastoma. Cervello. doi.org/10.1093/brain/awac222.

.