Reaktyviųjų astrocitų išeikvojimas sukelia glioblastomos regresą

Reaktyviųjų astrocitų išeikvojimas sukelia glioblastomos regresą

Tel Avivo universitete atliktas novatoriškas tyrimas veiksmingai išnaikino glioblastomą – labai mirtiną smegenų auglio tipą. Rezultatą mokslininkai pasiekė taikydami metodą, kurį jie sukūrė remdamiesi dviejų svarbių mechanizmų atradimu smegenyse, kurie palaiko naviko augimą ir išgyvenimą: vienas apsaugo vėžines ląsteles nuo imuninės sistemos, o kitas suteikia energijos, reikalingos greitam naviko augimui. Darbe nustatyta, kad abu mechanizmus valdo smegenų ląstelės, vadinamos astrocitais, o jų nesant naviko ląstelės miršta ir pašalinamos.

Tyrimą atliko Ph.D. Studentė Rita Perelroizen, vadovaujama dr. Lior Mayo iš Shmunis biomedicinos ir vėžio tyrimų mokyklos bei Sagolio neuromokslų mokyklos, bendradarbiaujant su prof. Eytan Ruppin iš Nacionalinio sveikatos instituto (NIH) JAV. Straipsnis buvo paskelbtas moksliniame žurnale Brain ir paryškintas specialiu komentaru.

Tyrėjai aiškina: "Glioblastoma yra itin agresyvus ir invazinis smegenų auglys, kuriam nėra žinomo veiksmingo gydymo. Auglio ląstelės yra labai atsparios visiems žinomiems gydymo metodams, ir, deja, pacientų gyvenimo trukmė per pastaruosius 50 metų reikšmingai nepailgėjo. Mūsų rezultatai yra perspektyvus pagrindas kuriant veiksmingus vaistus glioblastomai ir kitoms ligoms gydyti." Smegenų augliai“.

Čia mes priartėjome prie glioblastomos iššūkio nauju kampu. Užuot sutelkę dėmesį į naviką, mes sutelkėme dėmesį į jį palaikančią mikroaplinką, audinį, kuris supa naviko ląsteles. Visų pirma, mes ištyrėme astrocitus – pagrindinę smegenų ląstelių, palaikančių normalią smegenų funkciją, klasę, atrastą maždaug prieš 200 metų ir pavadintą dėl jų žvaigždės formos. Per pastarąjį dešimtmetį mūsų ir kitų atlikti tyrimai atskleidė papildomų astrocitų funkcijų, kurios palengvina arba pablogina įvairias smegenų ligas. Po mikroskopu mes nustatėme, kad aktyvuoti astrocitai supa glioblastomos navikus. Remdamiesi šiuo stebėjimu, mes nusprendėme ištirti astrocitų vaidmenį glioblastomos naviko augime.

Dr. Lior Mayo, Shmunis biomedicinos ir vėžio tyrimų mokykla, Tel Avivo universitetas

Naudodami gyvūnų modelį, pagal kurį jie galėjo pašalinti aktyvius astrocitus aplink naviką, mokslininkai nustatė, kad esant astrocitams, vėžys visus gyvūnus, sergančius glioblastomos navikais, nužudė per 4-5 savaites. Naudodami unikalų metodą, skirtą konkrečiai pašalinti šalia auglio esančius astrocitus, jie pastebėjo dramatišką rezultatą: vėžys išnyko per kelias dienas ir visi gydyti gyvūnai išgyveno. Be to, dauguma gyvūnų išgyveno net ir nutraukus gydymą.

Dr. Mayo: "Nesant astrocitų, auglys greitai išnyko ir daugeliu atvejų nebuvo recidyvo – tai rodo, kad astrocitai yra būtini naviko progresavimui ir išgyvenimui. Todėl ištyrėme pagrindinius mechanizmus: kaip astrocitai keičiasi iš normalią smegenų veiklą palaikančių ląstelių į ląsteles, kurios palaiko augimą." piktybinių navikų? Norėdami atsakyti į šiuos klausimus, mokslininkai palygino astrocitų, išskirtų iš sveikų smegenų ir glioblastomos navikų, genų ekspresiją.

Jie nustatė du pagrindinius skirtumus – nustato pokyčius, kuriuos astrocitai patiria, kai jie yra veikiami glioblastomos. Pirmasis pokytis buvo imuninis atsakas į glioblastomą. Dr Mayo: "Naviko masėje yra iki 40% imuninių ląstelių - daugiausia makrofagų, kurie yra įdarbinti iš kraujo arba pačių smegenų. Be to, astrocitai gali siųsti signalus, kurie iškviečia imunines ląsteles į smegenų vietas, kurias reikia apsaugoti." Šiame tyrime mes nustatėme, kad astrocitai ir toliau atlieka šį vaidmenį net ir esant glioblastomos navikams. Tačiau kai iškviestos imuninės ląstelės pasiekia naviką, astrocitai „įtikina“ jas „persijungti“ ir palaikyti naviką, o ne jį pulti. Mes nustatėme, kad astrocitai keičia įdarbintų imuninių ląstelių gebėjimą atakuoti naviką tiek tiesiogiai, tiek netiesiogiai, taip apsaugodami naviką ir skatindami jo augimą.

Antrasis pokytis, kuriuo astrocitai palaiko glioblastomą, yra moduliuojant jų prieigą prie energijos – gaminant ir pernešant cholesterolį į naviko ląsteles. Dr. Mayo: "Piktybinės glioblastomos ląstelės greitai dalijasi, o tai reikalauja daug energijos. Kadangi jos blokuoja prieigą prie energijos šaltinių kraujyje per hematoencefalinį barjerą, jos turi gauti šią energiją iš cholesterolio, gaminamo pačiose smegenyse – būtent astrocitų "cholesterolio fabrike", kuris paprastai aprūpina neuronus ir kitas smegenų ląsteles supančias astrocitas energija. cholesterolio gamybą ir tiekti jį į vėžio ląsteles. Todėl iškėlėme hipotezę, kad kadangi auglys priklauso nuo šio cholesterolio kaip pagrindinio energijos šaltinio, jo netekus šio suvartojimo, auglys išbadinamas.

Tada mokslininkai manipuliavo šalia auglio esančiais astrocitais, kad sustabdytų specifinio baltymo, pernešančio cholesterolį (ABCA1), ekspresiją, taip neleisdami jiems išleisti cholesterolio į naviką. Vėlgi, rezultatai buvo dramatiški: neturėdamas prieigos prie astrocitų gaminamo cholesterolio, auglys iš esmės „badavo“ vos per kelias dienas. Šie puikūs rezultatai buvo gauti tiek iš gyvūnų modelių, tiek iš žmonių pacientų glioblastomos mėginių ir atitinka mokslininkų bado hipotezę.

Dr. Mayo pažymi: "Šis darbas atskleidžia kraujo ir smegenų barjero vaidmenį gydant smegenų ligas. Įprasta šio barjero paskirtis yra apsaugoti smegenis užkertant kelią medžiagoms iš kraujo patekti į smegenis. Tačiau smegenų ligos atveju šis barjeras apsunkina vaistų patekimą į smegenis ir yra kliūtis gydymui. Mūsų rezultatai rodo, kad specifinis glioblasto atvejis gali būti gliobrainų barjeras. būti naudingas gydant ateityje, nes sukuria unikalų pažeidžiamumą – naviko priklausomybę nuo smegenyse gaminamo cholesterolio. Manome, kad šis silpnumas gali sukelti unikalią terapinę galimybę.

Projektas taip pat ištyrė šimtų žmonių glioblastoma sergančių pacientų duomenų bazes ir koreliavo jas su aukščiau aprašytais rezultatais. Tyrėjai paaiškina: "Kiekvienam pacientui mes ištyrėme genų, kurie arba neutralizuoja imuninį atsaką, arba aprūpina auglį cholesterolio pagrindu energijos tiekimą, ekspresijos lygius. Mes nustatėme, kad pacientai, kurių šių nustatytų genų ekspresija buvo maža, gyveno ilgiau ir todėl buvo palaikomi." samprata, kad nustatyti genai ir procesai yra svarbūs glioblastoma sergančių pacientų išgyvenimui.

Dr Mayo daro išvadą: "Šiuo metu priemonės, skirtos pašalinti auglį supančius astrocitus, yra prieinami gyvūnų modeliuose, bet ne žmonėms. Šiuo metu iššūkis yra sukurti vaistus, kurie būtų nukreipti į specifinius astrocitų procesus, skatinančius naviko augimą. Arba esami vaistai gali būti naudojami iš naujo, kad būtų pašalinti šiame tyrime nustatyti mechanizmai." "Manome, kad šio tyrimo konceptualūs laimėjimai paspartins sėkmę kovojant su glioblastoma. Tikimės, kad mūsų išvados taps pagrindu kuriant veiksmingus šios mirtinos ligos, smegenų vėžio ir kitų smegenų navikų tipų gydymo būdus."

Šaltinis:

Tel Avivo universitetas

Nuoroda:

Perelroizenas, R. ir kt. (2022) Astrocitų imunometabolinis naviko mikroaplinkos reguliavimas skatina glioblastomos patogeniškumą. Smegenys. doi.org/10.1093/brain/awac222.

.