Reaktīvo astrocītu samazināšanās izraisa glioblastomas regresu

Reaktīvo astrocītu samazināšanās izraisa glioblastomas regresu

Revolucionārais pētījums Telavivas universitātē ir efektīvi izskausts glioblastomu, ļoti nāvējošu smadzeņu audzēja veidu. Pētnieki sasniedza rezultātu, izmantojot metodi, ko viņi izstrādāja, pamatojoties uz divu kritisku mehānismu atklāšanu smadzenēs, kas atbalsta audzēja augšanu un izdzīvošanu: viens aizsargā vēža šūnas no imūnsistēmas, bet otrs nodrošina enerģiju, kas nepieciešama ātrai audzēja augšanai. Darbā konstatēts, ka abus mehānismus kontrolē smadzeņu šūnas, ko sauc par astrocītiem, un, ja to nav, audzēja šūnas mirst un tiek izvadītas.

Pētījumu veica Ph.D. Studente Rita Perelroizena doktora Liora Mejo vadībā no Šmunisas Biomedicīnas un vēža pētniecības skolas un Sagolas Neiroloģijas skolas, sadarbībā ar ASV Nacionālo veselības institūtu (NIH) prof. Eitanu Ruppinu. Raksts tika publicēts zinātniskajā žurnālā Brain un izcelts ar īpašu komentāru.

Pētnieki skaidro: "Glioblastoma ir ārkārtīgi agresīvs un invazīvs smadzeņu audzējs, kuram nav zināma efektīva ārstēšana. Audzēja šūnas ir ļoti izturīgas pret visām zināmajām terapijām, un diemžēl pacientu dzīves ilgums pēdējo 50 gadu laikā nav būtiski palielinājies. Mūsu rezultāti ir daudzsološs pamats efektīvu zāļu izstrādei glioblastomas un citu veidu ārstēšanai." Smadzeņu audzēji."

Šeit mēs esam piegājuši glioblastomas izaicinājumam no jauna leņķa. Tā vietā, lai koncentrētos uz audzēju, mēs koncentrējāmies uz to atbalstošo mikro vidi, audiem, kas ieskauj audzēja šūnas. Jo īpaši mēs pētījām astrocītus - galveno smadzeņu šūnu klasi, kas atbalsta normālu smadzeņu darbību, kas atklāta apmēram pirms 200 gadiem un nosaukta to zvaigznei līdzīgās formas dēļ. Pēdējo desmit gadu laikā mūsu un citu cilvēku pētījumi ir atklājuši papildu astrocītu funkcijas, kas atvieglo vai pasliktina dažādas smadzeņu slimības. Zem mikroskopa mēs noskaidrojām, ka aktivizēti astrocīti ieskauj glioblastomas audzējus. Pamatojoties uz šo novērojumu, mēs nolēmām izpētīt astrocītu lomu glioblastomas audzēja augšanā.

Dr Lior Mayo, Shmunis Biomedicīnas un vēža pētījumu skola, Telavivas universitāte

Izmantojot dzīvnieku modeli, kurā viņi varēja likvidēt aktīvos astrocītus ap audzēju, pētnieki atklāja, ka astrocītu klātbūtnē vēzis nogalināja visus dzīvniekus ar glioblastomas audzējiem 4-5 nedēļu laikā. Izmantojot unikālu metodi, lai īpaši likvidētu astrocītus pie audzēja, viņi novēroja dramatisku rezultātu: vēzis pazuda dažu dienu laikā un visi ārstētie dzīvnieki izdzīvoja. Turklāt lielākā daļa dzīvnieku izdzīvoja pat pēc ārstēšanas pārtraukšanas.

Dr Mayo: "Ja astrocītu nebija, audzējs ātri pazuda, un vairumā gadījumu nebija recidīvu, kas liecina, ka astrocīti ir būtiski audzēja progresēšanai un izdzīvošanai. Tāpēc mēs pārbaudījām pamatā esošos mehānismus: kā astrocīti mainās no šūnām, kas atbalsta normālu smadzeņu darbību, uz šūnām, kas atbalsta augšanu." ļaundabīgiem audzējiem?" Lai atbildētu uz šiem jautājumiem, pētnieki salīdzināja astrocītu gēnu ekspresiju, kas izolēti no veselām smadzenēm un no glioblastomas audzējiem.

Viņi atklāja divas galvenās atšķirības - noteikt izmaiņas, kuras astrocīti iziet, pakļaujoties glioblastomai. Pirmās izmaiņas bija imūnreakcijā pret glioblastomu. Dr Mayo: "Audzēja masā ir līdz 40% imūno šūnu - galvenokārt makrofāgi, kas tiek pieņemti darbā no asinīm vai pašām smadzenēm. Turklāt astrocīti var nosūtīt signālus, kas izsauc imūnās šūnas uz smadzeņu vietām, kurām nepieciešama aizsardzība." Šajā pētījumā mēs noskaidrojām, ka astrocīti turpina pildīt šo lomu pat glioblastomas audzēju klātbūtnē. Tomēr, tiklīdz izsauktās imūnās šūnas sasniedz audzēju, astrocīti "pārliecina" tos "pārslēgties uz pusēm" un atbalstīt audzēju, nevis uzbrukt tam. Mēs atklājām, ka astrocīti maina pieņemto imūnšūnu spēju tieši un netieši uzbrukt audzējam, tādējādi aizsargājot audzēju un veicinot tā augšanu.

Otrā izmaiņa, ar kuru astrocīti atbalsta glioblastomu, ir modulējot to piekļuvi enerģijai, producējot un pārnesot holesterīnu uz audzēja šūnām. Dr. Mayo: "Ļaundabīgās glioblastomas šūnas ātri dalās, un tas prasa daudz enerģijas. Tā kā tās bloķē piekļuvi enerģijas avotiem asinīs caur hematoencefālisko barjeru, tām šī enerģija ir jāiegūst no holesterīna, kas tiek ražots pašās smadzenēs - proti, astrocītu "holesterīna fabrikā", kas parasti piegādā audzēju neironiem un citām smadzeņu šūnām, kas atklāj astrocītu ražošanu ar enerģiju. holesterīna līmeni un piegādāt to vēža šūnām. Tāpēc mēs izvirzījām hipotēzi, ka, tā kā audzējs paļaujas uz šo holesterīnu kā galveno enerģijas avotu, liedzot tam šo devu, audzējs izsalks.

Pēc tam pētnieki manipulēja ar astrocītiem audzēja tuvumā, lai apturētu noteikta proteīna, kas transportē holesterīnu (ABCA1), ekspresiju, tādējādi neļaujot tiem izdalīt holesterīnu audzējā. Rezultāti atkal bija dramatiski: bez piekļuves astrocītu ražotajam holesterīnam audzējs būtībā "izsalcis" tikai dažu dienu laikā. Šie ievērojamie rezultāti tika iegūti gan dzīvnieku modeļos, gan glioblastomas paraugos no cilvēku pacientiem, un tie atbilst pētnieku bada hipotēzei.

Dr Mayo atzīmē: "Šis darbs sniedz jaunu gaismu par asins-smadzeņu barjeras lomu smadzeņu slimību ārstēšanā. Šīs barjeras parastais mērķis ir aizsargāt smadzenes, novēršot vielu nokļūšanu no asinīm uz smadzenēm. Taču smadzeņu slimības gadījumā šī barjera apgrūtina zāļu ievadīšanu smadzenēs un ir šķērslis ārstēšanai. Mūsu rezultāti liecina, ka specifiskā barjera var būt glioblastomas gadījumā, vismaz gliobrainā. būt labvēlīga turpmākajā ārstēšanā, jo tas rada unikālu ievainojamību – audzēja atkarību no smadzenēs ražotā holesterīna. Mēs uzskatām, ka šis vājums var radīt unikālu terapeitisku iespēju.

Projektā tika pārbaudītas arī simtiem cilvēku glioblastomas pacientu datu bāzes un korelēja tos ar iepriekš aprakstītajiem rezultātiem. Pētnieki skaidro: "Katram pacientam mēs pārbaudījām gēnu ekspresijas līmeņus, kas vai nu neitralizē imūnreakciju, vai nodrošina audzēju ar holesterīna bāzes enerģijas piegādi. Mēs atklājām, ka pacienti ar zemu šo identificēto gēnu ekspresiju dzīvoja ilgāk un tādējādi tika atbalstīti." jēdziens, ka identificētie gēni un procesi ir svarīgi glioblastomas pacientu izdzīvošanai.

Dr Mayo secina: "Pašlaik rīki, lai likvidētu astrocītus, kas ieskauj audzēju, ir pieejami dzīvnieku modeļos, bet ne cilvēkiem. Tagad izaicinājums ir izstrādāt zāles, kas ir vērstas uz specifiskiem procesiem astrocītos, kas veicina audzēja augšanu. Alternatīvi, esošās zāles var atkārtoti izmantot, lai novērstu šajā pētījumā identificētos mehānismus." "Mēs uzskatām, ka šī pētījuma konceptuālie sasniegumi paātrinās panākumus cīņā pret glioblastomu. Mēs ceram, ka mūsu atklājumi kalpos par pamatu efektīvas šīs nāvējošās slimības, smadzeņu vēža un citu smadzeņu audzēju veidu ārstēšanas metožu izstrādei."

Avots:

Telavivas universitāte

Atsauce:

Perelroizen, R., et al. (2022) Audzēja mikrovides astrocītu imūnmetaboliskā regulēšana veicina glioblastomas patogenitāti. Smadzenes. doi.org/10.1093/brain/awac222.

.