De uitputting van reactieve astrocyten zorgt ervoor dat het glioblastoom achteruitgaat

De uitputting van reactieve astrocyten zorgt ervoor dat het glioblastoom achteruitgaat

Een baanbrekend onderzoek aan de Universiteit van Tel Aviv heeft glioblastoom, een zeer dodelijke vorm van hersentumor, effectief uitgeroeid. De onderzoekers bereikten het resultaat met behulp van een methode die ze ontwikkelden op basis van hun ontdekking van twee cruciale mechanismen in de hersenen die de groei en overleving van tumoren ondersteunen: het ene beschermt kankercellen tegen het immuunsysteem, terwijl het andere de energie levert die nodig is voor snelle tumorgroei. Uit het werk bleek dat beide mechanismen worden gecontroleerd door hersencellen die astrocyten worden genoemd en dat bij afwezigheid daarvan de tumorcellen afsterven en worden geëlimineerd.

Het onderzoek werd uitgevoerd door Ph.D. Student Rita Perelroizen, onder leiding van Dr. Lior Mayo van de Shmunis School of Biomedicine and Cancer Research en de Sagol School of Neuroscience, in samenwerking met Prof. Eytan Ruppin van de National Institutes of Health (NIH) in de VS. Het artikel werd gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift Brain en gemarkeerd met een speciaal commentaar.

De onderzoekers leggen uit: "Glioblastoom is een extreem agressieve en invasieve hersentumor waarvoor geen effectieve behandeling bekend is. De tumorcellen zijn zeer resistent tegen alle bekende therapieën, en helaas is de levensverwachting van patiënten de afgelopen 50 jaar niet significant gestegen. Onze resultaten bieden een veelbelovende basis voor de ontwikkeling van effectieve medicijnen om glioblastoom en andere vormen van behandeling te behandelen." Hersentumoren.”

Hier hebben we de uitdaging van glioblastoom vanuit een nieuwe invalshoek benaderd. In plaats van ons te concentreren op de tumor, concentreerden we ons op de ondersteunende micro-omgeving, het weefsel dat de tumorcellen omringt. In het bijzonder hebben we astrocyten bestudeerd – een belangrijke klasse hersencellen die de normale hersenfunctie ondersteunen, ongeveer 200 jaar geleden ontdekt en genoemd naar hun sterachtige vorm. De afgelopen tien jaar heeft onderzoek door ons en anderen aanvullende astrocytfuncties aan het licht gebracht die verschillende hersenziekten verlichten of verergeren. Onder de microscoop ontdekten we dat geactiveerde astrocyten glioblastoomtumoren omringden. Op basis van deze waarneming zijn we begonnen de rol van astrocyten bij de groei van glioblastoomtumoren te onderzoeken.”

Dr. Lior Mayo, Shmunis School voor Biogeneeskunde en Kankeronderzoek, Universiteit van Tel Aviv

Met behulp van een diermodel waarin ze actieve astrocyten rond de tumor konden elimineren, ontdekten de onderzoekers dat in de aanwezigheid van astrocyten de kanker alle dieren met glioblastoomtumoren binnen 4-5 weken doodde. Met behulp van een unieke methode om specifiek de astrocyten in de buurt van de tumor te elimineren, zagen ze een dramatisch resultaat: de kanker verdween binnen een paar dagen en alle behandelde dieren overleefden. Bovendien overleefden de meeste dieren zelfs nadat de behandeling was stopgezet.

Dr. Mayo: "Bij afwezigheid van astrocyten verdween de tumor snel en in de meeste gevallen was er geen terugval - wat erop wijst dat de astrocyten essentieel zijn voor de progressie en overleving van de tumor. Daarom onderzochten we de onderliggende mechanismen: hoe veranderen astrocyten van cellen die de normale hersenactiviteit ondersteunen in cellen die de groei ondersteunen." van kwaadaardige tumoren?” Om deze vragen te beantwoorden, vergeleken de onderzoekers de genexpressie van astrocyten geïsoleerd uit gezonde hersenen en uit glioblastoomtumoren.

Ze vonden twee belangrijke verschillen: het identificeren van de veranderingen die astrocyten ondergaan wanneer ze worden blootgesteld aan glioblastoom. De eerste verandering vond plaats in de immuunrespons op glioblastoom. Dr. Mayo: "De tumormassa bevat tot 40% immuuncellen - meestal macrofagen die worden gerekruteerd uit het bloed of de hersenen zelf. Bovendien kunnen astrocyten signalen sturen die immuuncellen oproepen naar locaties in de hersenen die bescherming nodig hebben." In deze studie ontdekten we dat astrocyten deze rol blijven vervullen, zelfs in de aanwezigheid van glioblastoomtumoren. Maar zodra de opgeroepen immuuncellen de tumor bereiken, ‘overtuigen’ de astrocyten hen om ‘van kant te wisselen’ en de tumor te ondersteunen in plaats van deze aan te vallen. We ontdekten dat de astrocyten het vermogen van gerekruteerde immuuncellen om de tumor zowel direct als indirect aan te vallen, veranderen – waardoor de tumor wordt beschermd en de groei ervan wordt bevorderd.”

De tweede verandering waarmee astrocyten glioblastoom ondersteunen, is door hun toegang tot energie te moduleren – via de productie en overdracht van cholesterol naar tumorcellen. Dr. Mayo: “De kwaadaardige glioblastoomcellen delen zich snel, een proces dat veel energie vergt. Omdat ze de toegang tot energiebronnen in het bloed via de bloed-hersenbarrière blokkeren, moeten ze deze energie halen uit het cholesterol dat in de hersenen zelf wordt geproduceerd – namelijk in de ‘cholesterolfabriek’ van astrocyten, die normaal gesproken neuronen en andere hersencellen van energie voorziet. We ontdekten dat de astrocyten rond de tumor de productie verhogen. van cholesterol en breng het naar de kankercellen. Daarom veronderstelden we dat, aangezien de tumor afhankelijk is van dit cholesterol als belangrijkste energiebron, het onthouden van deze inname de tumor zal uithongeren.”

Vervolgens manipuleerden de onderzoekers de astrocyten in de buurt van de tumor om de expressie van een specifiek eiwit dat cholesterol transporteert (ABCA1) te stoppen, waardoor ze geen cholesterol in de tumor konden afgeven. Opnieuw waren de resultaten dramatisch: zonder toegang tot het door astrocyten geproduceerde cholesterol stierf de tumor in slechts een paar dagen uit. Deze opmerkelijke resultaten werden verkregen in zowel diermodellen als glioblastoommonsters van menselijke patiënten en komen overeen met de hongerhypothese van de onderzoekers.

Dr. Mayo merkt op: “Dit werk werpt nieuw licht op de rol van de bloed-hersenbarrière bij de behandeling van hersenziekten. Het normale doel van deze barrière is om de hersenen te beschermen door de doorgang van stoffen uit het bloed naar de hersenen te voorkomen. Maar in het geval van hersenziekten maakt deze barrière het moeilijk om medicijnen aan de hersenen af ​​te geven en vormt een barrière voor behandeling. Onze resultaten suggereren dat de bloed-hersenbarrière, althans in het specifieke geval van glioblastoom, mogelijk gunstig voor toekomstige behandelingen omdat het een unieke kwetsbaarheid creëert: de afhankelijkheid van de tumor van cholesterol dat in de hersenen wordt geproduceerd. Wij geloven dat deze zwakte kan leiden tot een unieke therapeutische kans.”

Het project onderzocht ook databases van honderden menselijke glioblastoompatiënten en correleerde deze met de hierboven beschreven resultaten. De onderzoekers leggen uit: "Voor elke patiënt onderzochten we de expressieniveaus van genen die de immuunrespons neutraliseren of de tumor voorzien van een op cholesterol gebaseerde energievoorziening. We ontdekten dat patiënten met een lage expressie van deze geïdentificeerde genen langer leefden en dus ondersteund werden." het concept dat de geïdentificeerde genen en processen belangrijk zijn voor de overleving van glioblastoompatiënten.”

Dr. Mayo concludeert: "Momenteel zijn er hulpmiddelen beschikbaar om de astrocyten rond de tumor te elimineren in diermodellen, maar niet in mensen. De uitdaging is nu om medicijnen te ontwikkelen die zich richten op de specifieke processen in de astrocyten die de tumorgroei bevorderen. Als alternatief kunnen bestaande medicijnen worden hergebruikt om de mechanismen aan te pakken die in deze studie zijn geïdentificeerd." "Wij geloven dat de conceptuele doorbraken van deze studie het succes in de strijd tegen glioblastoom zullen versnellen. We hopen dat onze bevindingen zullen dienen als basis voor de ontwikkeling van effectieve behandelingen voor deze dodelijke ziekte, hersenkanker en andere soorten hersentumoren."

Bron:

Universiteit van Tel Aviv

Referentie:

Perelroizen, R., et al. (2022) De immunometabolische regulatie van astrocyten van de micro-omgeving van de tumor stimuleert de pathogeniteit van glioblastomen. Brein. doi.org/10.1093/brain/awac222.

.