Uttømming av reaktive astrocytter fører til at glioblastomet regresserer

Uttømming av reaktive astrocytter fører til at glioblastomet regresserer

En banebrytende studie ved Tel Aviv University har effektivt utryddet glioblastom, en svært dødelig type hjernesvulst. Forskerne oppnådde resultatet ved hjelp av en metode de utviklet basert på deres oppdagelse av to kritiske mekanismer i hjernen som støtter tumorvekst og overlevelse: Den ene beskytter kreftceller fra immunsystemet, mens den andre gir energien som trengs for rask tumorvekst. Arbeidet fant at begge mekanismene styres av hjerneceller kalt astrocytter og i deres fravær dør tumorcellene og elimineres.

Studien ble utført av Ph.D. Student Rita Perelroizen, under ledelse av Dr. Lior Mayo fra Shmunis School of Biomedicine and Cancer Research og Sagol School of Neuroscience, i samarbeid med prof. Eytan Ruppin fra National Institutes of Health (NIH) i USA. Artikkelen ble publisert i det vitenskapelige tidsskriftet Brain og fremhevet med en spesiell kommentar.

Forskerne forklarer: "Glioblastom er en ekstremt aggressiv og invasiv hjernesvulst som det ikke finnes noen kjent effektiv behandling for. Svulstcellene er svært motstandsdyktige mot alle kjente terapier, og dessverre har ikke forventet levealder for pasienter økt nevneverdig de siste 50 årene. Våre resultater gir et lovende grunnlag for utvikling av effektive legemidler for behandling av glioblastom og andre typer glioblastomer." Hjernesvulster."

Her har vi nærmet oss utfordringen med glioblastom fra en ny vinkel. I stedet for å fokusere på svulsten, fokuserte vi på dets støttende mikromiljø, vevet som omgir tumorcellene. Spesielt studerte vi astrocytter – en hovedklasse av hjerneceller som støtter normal hjernefunksjon, oppdaget for rundt 200 år siden og oppkalt etter deres stjernelignende form. I løpet av det siste tiåret har forskning fra oss og andre avslørt ytterligere astrocyttfunksjoner som enten lindrer eller forverrer ulike hjernesykdommer. Under mikroskopet fant vi at aktiverte astrocytter omringet glioblastomsvulster. Basert på denne observasjonen, satte vi oss for å undersøke rollen til astrocytter i glioblastom tumorvekst.

Dr. Lior Mayo, Shmunis School of Biomedicine and Cancer Research, Tel Aviv University

Ved å bruke en dyremodell der de kunne eliminere aktive astrocytter rundt svulsten, fant forskerne at i nærvær av astrocytter drepte kreften alle dyr med glioblastomsvulster innen 4-5 uker. Ved å bruke en unik metode for å spesifikt eliminere astrocyttene i nærheten av svulsten, observerte de et dramatisk resultat: kreften forsvant i løpet av få dager og alle behandlede dyr overlevde. I tillegg overlevde de fleste dyr selv etter at behandlingen ble avbrutt.

Dr. Mayo: "I fravær av astrocytter forsvant svulsten raskt, og i de fleste tilfeller var det ingen tilbakefall - noe som tyder på at astrocyttene er essensielle for tumorprogresjon og overlevelse. Derfor undersøkte vi de underliggende mekanismene: Hvordan endres astrocytter fra celler som støtter normal hjerneaktivitet til celler som støtter vekst." av ondartede svulster?» For å svare på disse spørsmålene sammenlignet forskerne genuttrykket til astrocytter isolert fra friske hjerner og fra glioblastomsvulster.

De fant to hovedforskjeller - å identifisere endringene astrocyttene gjennomgår når de utsettes for glioblastom. Den første endringen var i immunresponsen mot glioblastom. Dr. Mayo: "Svulstmassen inneholder opptil 40 % immunceller - for det meste makrofager som rekrutteres fra blodet eller selve hjernen. I tillegg kan astrocytter sende signaler som kaller immunceller til steder i hjernen som trenger beskyttelse." I denne studien fant vi at astrocytter fortsetter å oppfylle denne rollen selv i nærvær av glioblastomsvulster. Men når de tilkalte immuncellene når svulsten, "overtaler" astrocyttene dem til å "bytte side" og støtte svulsten i stedet for å angripe den. Vi fant at astrocyttene endrer evnen til rekrutterte immunceller til å angripe svulsten både direkte og indirekte - og dermed beskytte svulsten og fremme dens vekst."

Den andre endringen som astrocytter støtter glioblastom er ved å modulere deres tilgang til energi - via produksjon og overføring av kolesterol til tumorceller. Dr. Mayo: "De ondartede glioblastomcellene deler seg raskt, en prosess som krever mye energi. Siden de blokkerer tilgangen til energikilder i blodet gjennom blod-hjerne-barrieren, må de hente denne energien fra kolesterolet som produseres i selve hjernen - nemlig i "kolesterolfabrikken" til astrocytter, som normalt forsyner hjernecellene som omgir svulsten, og som tilfører energien til hjernecellene som omgir nevronene. øke produksjonen av kolesterol og levere det til kreftcellene. Derfor antok vi at siden svulsten er avhengig av dette kolesterolet som sin viktigste energikilde, vil det å frata den dette inntaket sulte ut svulsten."

Deretter manipulerte forskerne astrocyttene i nærheten av svulsten for å stoppe uttrykket av et spesifikt protein som transporterer kolesterol (ABCA1), og dermed forhindret dem i å frigjøre kolesterol til svulsten. Nok en gang var resultatene dramatiske: Uten tilgang til kolesterolet produsert av astrocytter, "sultet" svulsten i hovedsak på bare noen få dager. Disse bemerkelsesverdige resultatene ble oppnådd i både dyremodeller og glioblastomprøver fra menneskelige pasienter og samsvarer med forskernes sulthypotese.

Dr. Mayo bemerker: "Dette arbeidet kaster nytt lys over rollen til blod-hjerne-barrieren i behandlingen av hjernesykdommer. Den normale hensikten med denne barrieren er å beskytte hjernen ved å hindre passasje av stoffer fra blodet til hjernen. Men når det gjelder hjernesykdom, gjør denne barrieren det vanskelig å levere medikamenter til hjernen og representerer en barriere for blod, som i det minste antyder en barriere for behandling i hjernen. av glioblastom, kan være gunstig i fremtidige behandlinger fordi det skaper en unik sårbarhet - svulstens avhengighet av kolesterol produsert i hjernen. Vi tror at denne svakheten kan føre til en unik terapeutisk mulighet."

Prosjektet undersøkte også databaser med hundrevis av humane glioblastompasienter og korrelerte dem med resultatene beskrevet ovenfor. Forskerne forklarer: "For hver pasient undersøkte vi ekspresjonsnivåene til gener som enten nøytraliserer immunresponsen eller gir svulsten en kolesterolbasert energiforsyning. Vi fant at pasienter med lavt uttrykk for disse identifiserte genene levde lenger og dermed støttet." konseptet om at de identifiserte genene og prosessene er viktige for overlevelse av glioblastompasienter.»

Dr. Mayo konkluderer: "Foreløpig er verktøy for å eliminere astrocyttene rundt svulsten tilgjengelig i dyremodeller, men ikke hos mennesker. Utfordringen nå er å utvikle medisiner som retter seg mot de spesifikke prosessene i astrocyttene som fremmer svulstvekst. Alternativt kan eksisterende medisiner brukes på nytt for å adressere mekanismene identifisert i denne studien." "Vi tror de konseptuelle gjennombruddene til denne studien vil akselerere suksess i kampen mot glioblastom. Vi håper funnene våre vil tjene som grunnlag for utvikling av effektive behandlinger for denne dødelige sykdommen, hjernekreft og andre typer hjernesvulster."

Kilde:

Tel Aviv universitet

Referanse:

Perelroizen, R., et al. (2022) Astrocytt-immunmetabolisk regulering av tumormikromiljøet driver glioblastompatogenisitet. Hjerne. doi.org/10.1093/brain/awac222.

.