Utrata reaktywnych astrocytów powoduje regresję glejaka wielopostaciowego

Utrata reaktywnych astrocytów powoduje regresję glejaka wielopostaciowego

Przełomowe badanie przeprowadzone na Uniwersytecie w Tel Awiwie skutecznie wyeliminowało glejaka wielopostaciowego, wysoce śmiercionośny rodzaj guza mózgu. Naukowcy osiągnęli ten wynik, stosując metodę opracowaną w oparciu o odkrycie dwóch kluczowych mechanizmów w mózgu, które wspierają wzrost i przeżycie guza: jeden chroni komórki nowotworowe przed układem odpornościowym, a drugi zapewnia energię potrzebną do szybkiego wzrostu guza. Prace wykazały, że oba mechanizmy są kontrolowane przez komórki mózgowe zwane astrocytami, a w przypadku ich braku komórki nowotworowe obumierają i są eliminowane.

Badanie przeprowadził dr hab. Studentka Rita Perelroizen, pod kierunkiem dr Liora Mayo z Shmunis School of Biomedicine and Cancer Research oraz Sagol School of Neuroscience, we współpracy z prof. Eytanem Ruppinem z National Institutes of Health (NIH) w USA. Artykuł został opublikowany w czasopiśmie naukowym Brain i opatrzony specjalnym komentarzem.

Naukowcy wyjaśniają: „Glejak to niezwykle agresywny i inwazyjny nowotwór mózgu, na który nie ma znanego skutecznego leczenia. Komórki nowotworowe są wysoce oporne na wszystkie znane terapie i niestety oczekiwana długość życia pacjentów nie wzrosła znacząco w ciągu ostatnich 50 lat. Nasze wyniki stanowią obiecującą podstawę do opracowania skutecznych leków do leczenia glejaka wielopostaciowego i innych typów glejaka.” Guzy mózgu.”

W tym artykule podeszliśmy do wyzwania, jakim jest glejak wielopostaciowy, z nowego punktu widzenia. Zamiast skupiać się na nowotworze, skupiliśmy się na wspierającym go mikrośrodowisku, czyli tkance otaczającej komórki nowotworowe. W szczególności badaliśmy astrocyty – główną klasę komórek mózgowych obsługujących prawidłowe funkcjonowanie mózgu, odkrytą około 200 lat temu i nazwaną tak ze względu na ich gwiaździsty kształt. Badania przeprowadzone w ciągu ostatniej dekady przez nas i innych badaczy ujawniły dodatkowe funkcje astrocytów, które łagodzą lub pogarszają różne choroby mózgu. Pod mikroskopem odkryliśmy, że aktywowane astrocyty otaczają guzy glejaka wielopostaciowego. Na podstawie tej obserwacji postanowiliśmy zbadać rolę astrocytów we wzroście guza glejaka wielopostaciowego”.

Dr Lior Mayo, Szkoła Biomedycyny i Badań nad Rakiem Shmunis, Uniwersytet w Tel Awiwie

Wykorzystując model zwierzęcy, w którym można było wyeliminować aktywne astrocyty wokół guza, naukowcy odkryli, że w obecności astrocytów nowotwór zabijał wszystkie zwierzęta z glejakiem wielopostaciowym w ciągu 4-5 tygodni. Stosując unikalną metodę specyficznej eliminacji astrocytów w pobliżu guza, zaobserwowali dramatyczny wynik: rak zniknął w ciągu kilku dni, a wszystkie leczone zwierzęta przeżyły. Ponadto większość zwierząt przeżyła nawet po przerwaniu leczenia.

Dr Mayo: „W przypadku braku astrocytów guz szybko zniknął i w większości przypadków nie nastąpił nawrót, co sugeruje, że astrocyty są niezbędne do progresji i przeżycia nowotworu. Dlatego zbadaliśmy leżące u jego podstaw mechanizmy: w jaki sposób astrocyty zmieniają się z komórek wspierających normalną aktywność mózgu do komórek wspierających wzrost”. nowotworów złośliwych?” Aby odpowiedzieć na te pytania, naukowcy porównali ekspresję genów astrocytów wyizolowanych ze zdrowych mózgów i guzów glejaka wielopostaciowego.

Odkryli dwie główne różnice – identyfikację zmian, jakim ulegają astrocyty pod wpływem glejaka wielopostaciowego. Pierwsza zmiana dotyczyła odpowiedzi immunologicznej na glejaka wielopostaciowego. Dr Mayo: „Masa guza zawiera do 40% komórek odpornościowych – głównie makrofagów rekrutowanych z krwi lub samego mózgu. Ponadto astrocyty mogą wysyłać sygnały, które wzywają komórki odpornościowe do miejsc w mózgu, które wymagają ochrony”. W tym badaniu odkryliśmy, że astrocyty nadal pełnią tę rolę nawet w obecności guzów glejaka wielopostaciowego. Jednakże, gdy przywołane komórki odpornościowe dotrą do guza, astrocyty „przekonują” je, aby „zmieniły stronę” i wspierały guz, zamiast go atakować. Odkryliśmy, że astrocyty zmieniają zdolność rekrutowanych komórek odpornościowych do atakowania nowotworu zarówno bezpośrednio, jak i pośrednio, chroniąc w ten sposób guz i promując jego wzrost”.

Druga zmiana, dzięki której astrocyty wspierają glejaka wielopostaciowego, polega na modulowaniu ich dostępu do energii – poprzez produkcję i transfer cholesterolu do komórek nowotworowych. Dr Mayo: „Komórki złośliwego glejaka dzielą się szybko, co jest procesem wymagającym dużej ilości energii. Ponieważ blokują dostęp do źródeł energii we krwi przez barierę krew-mózg, muszą pozyskiwać tę energię z cholesterolu wytwarzanego w samym mózgu, a mianowicie w „fabryce cholesterolu” astrocytów, która normalnie zaopatruje neurony i inne komórki mózgowe w energię. Odkryliśmy, że astrocyty otaczające guz zwiększają produkcję cholesterolu i dostarcza go do komórek nowotworowych. Dlatego postawiliśmy hipotezę, że skoro nowotwór wykorzystuje ten cholesterol jako główne źródło energii, pozbawienie go tej dawki spowoduje zagłodzenie guza”.

Następnie badacze manipulowali astrocytami w pobliżu guza, aby zatrzymać ekspresję określonego białka transportującego cholesterol (ABCA1), zapobiegając w ten sposób uwalnianiu cholesterolu do guza. Po raz kolejny wyniki były dramatyczne: bez dostępu do cholesterolu wytwarzanego przez astrocyty, guz w zasadzie „umierał z głodu” w ciągu zaledwie kilku dni. Te niezwykłe wyniki uzyskano zarówno na modelach zwierzęcych, jak i na próbkach glejaka wielopostaciowego pobranych od ludzi i są one zgodne z hipotezą badaczy dotyczącą głodu.

Dr Mayo zauważa: „Ta praca rzuca nowe światło na rolę bariery krew-mózg w leczeniu chorób mózgu. Normalnym celem tej bariery jest ochrona mózgu poprzez zapobieganie przedostawaniu się substancji z krwi do mózgu. Jednak w przypadku chorób mózgu bariera ta utrudnia dostarczanie leków do mózgu i stanowi barierę w leczeniu. Nasze wyniki sugerują, że bariera krew-mózg, przynajmniej w konkretnym przypadku glejaka wielopostaciowego, może korzystne w przyszłych terapiach, ponieważ stwarza wyjątkową podatność – zależność nowotworu od cholesterolu wytwarzanego w mózgu. Wierzymy, że ta słabość może prowadzić do wyjątkowych możliwości terapeutycznych.”

W ramach projektu zbadano także bazy danych setek pacjentów z glejakiem wielopostaciowym i skorelowano je z wynikami opisanymi powyżej. Naukowcy wyjaśniają: „W przypadku każdego pacjenta zbadaliśmy poziom ekspresji genów, które albo neutralizują odpowiedź immunologiczną, albo dostarczają guzowi energię opartą na cholesterolu. Odkryliśmy, że pacjenci z niską ekspresją tych zidentyfikowanych genów żyli dłużej i dzięki temu byli wspierani”. koncepcję, że zidentyfikowane geny i procesy są ważne dla przeżycia pacjentów z glejakiem wielopostaciowym.”

Doktor Mayo podsumowuje: „Obecnie narzędzia do eliminowania astrocytów otaczających guz są dostępne na modelach zwierzęcych, ale nie na ludziach. Obecnie wyzwaniem jest opracowanie leków ukierunkowanych na określone procesy zachodzące w astrocytach, które sprzyjają wzrostowi nowotworu. Alternatywnie istniejące leki można ponownie wykorzystać, aby uwzględnić mechanizmy zidentyfikowane w tym badaniu”. „Wierzymy, że przełomowe odkrycia wynikające z tego badania przyspieszą sukces w walce z glejakiem wielopostaciowym. Mamy nadzieję, że nasze odkrycia posłużą jako podstawa do opracowania skutecznych metod leczenia tej śmiertelnej choroby, raka mózgu i innych typów guzów mózgu”.

Źródło:

Uniwersytet w Tel Awiwie

Odniesienie:

Perelroizen, R. i in. (2022) Immunometaboliczna regulacja mikrośrodowiska nowotworu przez astrocyty wpływa na patogeniczność glejaka wielopostaciowego. Mózg. doi.org/10.1093/brain/awac222.

.