A depleção de astrócitos reativos faz com que o glioblastoma regrida

A depleção de astrócitos reativos faz com que o glioblastoma regrida

Um estudo inovador da Universidade de Tel Aviv erradicou efetivamente o glioblastoma, um tipo de tumor cerebral altamente mortal. Os investigadores alcançaram o resultado utilizando um método que desenvolveram com base na descoberta de dois mecanismos críticos no cérebro que apoiam o crescimento e a sobrevivência do tumor: um protege as células cancerígenas do sistema imunitário, enquanto o outro fornece a energia necessária para o rápido crescimento do tumor. O trabalho descobriu que ambos os mecanismos são controlados por células cerebrais chamadas astrócitos e na sua ausência as células tumorais morrem e são eliminadas.

O estudo foi conduzido pelo Ph.D. A estudante Rita Perelroizen, sob a direção do Dr. Lior Mayo da Escola Shmunis de Biomedicina e Pesquisa do Câncer e da Escola Sagol de Neurociências, em colaboração com o Prof. O artigo foi publicado na revista científica Brain e destacado com comentários especiais.

Os pesquisadores explicam: “O glioblastoma é um tumor cerebral extremamente agressivo e invasivo para o qual não existe tratamento eficaz conhecido. As células tumorais são altamente resistentes a todas as terapias conhecidas e, infelizmente, a expectativa de vida dos pacientes não aumentou significativamente nos últimos 50 anos. Tumores cerebrais.

Aqui abordamos o desafio do glioblastoma de um novo ângulo. Em vez de focar no tumor, focamos no seu microambiente de suporte, o tecido que envolve as células tumorais. Em particular, estudámos os astrócitos – uma classe importante de células cerebrais que suportam o funcionamento normal do cérebro, descoberta há cerca de 200 anos e nomeada devido à sua forma de estrela. Na última década, pesquisas nossas e de outros revelaram funções adicionais dos astrócitos que aliviam ou pioram várias doenças cerebrais. Ao microscópio, descobrimos que astrócitos ativados cercavam tumores de glioblastoma. Com base nesta observação, decidimos investigar o papel dos astrócitos no crescimento do tumor glioblastoma.”

Dr. Lior Mayo, Escola Shmunis de Biomedicina e Pesquisa do Câncer, Universidade de Tel Aviv

Usando um modelo animal no qual puderam eliminar astrócitos ativos ao redor do tumor, os pesquisadores descobriram que, na presença de astrócitos, o câncer matou todos os animais com tumores de glioblastoma em 4-5 semanas. Usando um método único para eliminar especificamente os astrócitos próximos ao tumor, eles observaram um resultado dramático: o câncer desapareceu em poucos dias e todos os animais tratados sobreviveram. Além disso, a maioria dos animais sobreviveu mesmo após a interrupção do tratamento.

Dr. Mayo: "Na ausência de astrócitos, o tumor desapareceu rapidamente e, na maioria dos casos, não houve recidiva - sugerindo que os astrócitos são essenciais para a progressão e sobrevivência do tumor. Portanto, examinamos os mecanismos subjacentes: como os astrócitos mudam de células que sustentam a atividade cerebral normal para células que apoiam o crescimento." de tumores malignos?” Para responder a estas questões, os investigadores compararam a expressão genética de astrócitos isolados de cérebros saudáveis ​​e de tumores de glioblastoma.

Eles encontraram duas diferenças principais – identificar as alterações que os astrócitos sofrem quando expostos ao glioblastoma. A primeira mudança foi na resposta imunológica ao glioblastoma. Dr. Mayo: "A massa tumoral contém até 40% de células imunológicas - principalmente macrófagos que são recrutados do sangue ou do próprio cérebro. Além disso, os astrócitos podem enviar sinais que chamam as células imunológicas para locais no cérebro que precisam de proteção." Neste estudo, descobrimos que os astrócitos continuam a cumprir este papel mesmo na presença de tumores de glioblastoma. No entanto, uma vez que as células imunitárias convocadas atingem o tumor, os astrócitos “persuadem-nas” a “mudar de lado” e a apoiar o tumor em vez de o atacar. Descobrimos que os astrócitos alteram a capacidade das células imunitárias recrutadas para atacar o tumor tanto direta como indiretamente – protegendo assim o tumor e promovendo o seu crescimento.”

A segunda mudança pela qual os astrócitos suportam o glioblastoma é através da modulação do seu acesso à energia – através da produção e transferência de colesterol para as células tumorais. Dr. Mayo: "As células malignas do glioblastoma se dividem rapidamente, um processo que requer muita energia. Como elas bloqueiam o acesso às fontes de energia no sangue através da barreira hematoencefálica, elas devem obter essa energia do colesterol produzido no próprio cérebro - ou seja, na "fábrica de colesterol" dos astrócitos, que normalmente fornece energia aos neurônios e outras células cerebrais. Descobrimos que os astrócitos que cercam o tumor aumentar a produção de colesterol e entregá-lo às células cancerígenas. Portanto, levantamos a hipótese de que, como o tumor depende desse colesterol como principal fonte de energia, privá-lo dessa ingestão fará com que o tumor morra de fome”.

Em seguida, os pesquisadores manipularam os astrócitos próximos ao tumor para interromper a expressão de uma proteína específica que transporta o colesterol (ABCA1), evitando assim que liberassem colesterol no tumor. Mais uma vez, os resultados foram dramáticos: sem acesso ao colesterol produzido pelos astrócitos, o tumor essencialmente “morreu de fome” em apenas alguns dias. Estes resultados notáveis ​​foram obtidos tanto em modelos animais como em amostras de glioblastoma de pacientes humanos e são consistentes com a hipótese de fome dos investigadores.

Mayo observa: "Este trabalho lança uma nova luz sobre o papel da barreira hematoencefálica no tratamento de doenças cerebrais. O propósito normal desta barreira é proteger o cérebro, impedindo a passagem de substâncias do sangue para o cérebro. Mas no caso de doenças cerebrais, esta barreira dificulta a entrega de medicamentos ao cérebro e representa uma barreira ao tratamento. Nossos resultados sugerem que a barreira hematoencefálica, pelo menos no caso específico do glioblastoma, pode ser benéfico em tratamentos futuros porque cria uma vulnerabilidade única – a dependência do tumor do colesterol produzido no cérebro. Acreditamos que esta fraqueza pode levar a uma oportunidade terapêutica única.”

O projeto também examinou bancos de dados de centenas de pacientes humanos com glioblastoma e os correlacionou com os resultados descritos acima. Os investigadores explicam: “Para cada paciente, examinámos os níveis de expressão de genes que neutralizam a resposta imunitária ou fornecem ao tumor um fornecimento de energia à base de colesterol. Descobrimos que os pacientes com baixa expressão destes genes identificados viveram mais tempo e, portanto, tiveram suporte”. o conceito de que os genes e processos identificados são importantes para a sobrevivência dos pacientes com glioblastoma.”

Dr. Mayo conclui: "Atualmente, ferramentas para eliminar os astrócitos que cercam o tumor estão disponíveis em modelos animais, mas não em humanos. O desafio agora é desenvolver medicamentos que tenham como alvo os processos específicos nos astrócitos que promovem o crescimento do tumor. Alternativamente, os medicamentos existentes podem ser reaproveitados para abordar os mecanismos identificados neste estudo". "Acreditamos que os avanços conceituais deste estudo acelerarão o sucesso na luta contra o glioblastoma. Esperamos que nossas descobertas sirvam de base para o desenvolvimento de tratamentos eficazes para esta doença mortal, o câncer cerebral e outros tipos de tumores cerebrais".

Fonte:

Universidade de Tel Aviv

Referência:

Perelroizen, R., et al. (2022) A regulação imunometabólica dos astrócitos do microambiente tumoral impulsiona a patogenicidade do glioblastoma. Cérebro. doi.org/10.1093/brain/awac222.

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